2016年12月30日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Research在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所楊巍維研究組的最新研究成果“Mitochondrial PKM2 regulates oxidative stress-induced apoptosis by stabilizing Bcl2”。該研究揭示了細胞存在氧化壓力時(shí)，PKM2通過(guò)穩定Bcl2從而抑制細胞凋亡的新機制。
PKM2（Pyruvate kinase M2 isoform）是糖酵解途徑的關(guān)鍵酶，在腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展中起重要作用；除了其代謝活性以外，現已有多個(gè)實(shí)驗室報道了其蛋白激酶活性。楊巍維研究員的前期研究發(fā)現在EGFR激活的條件下，PKM2可轉運至細胞核，磷酸化組蛋白H3，通過(guò)表觀(guān)遺傳的方式調控一系列原癌基因的表達（Nature 2011，Cell 2012）。除了在細胞增殖中發(fā)揮作用，最近有報道稱(chēng)PKM2在腫瘤細胞的抗凋亡過(guò)程中也發(fā)揮著(zhù)作用，但其作用機制尚不清楚。
楊巍維組的最新研究表明，在氧化應激的條件下，胞漿中的PKM2可與伴侶蛋白HSP90相互作用，并發(fā)生構象變化；結構改變的PKM2轉移至線(xiàn)粒體上，與Bcl2相互作用并磷酸化Bcl2第69位蘇氨酸；該磷酸化可阻止Bcl2與Cul3泛素連接酶的結合，并穩定Bcl2蛋白水平，進(jìn)而抑制氧化應激導致的細胞凋亡；細胞及動(dòng)物實(shí)驗驗證了PKM2介導的Bcl2磷酸化在膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用；臨床樣本的分析也進(jìn)一步提示Bcl2磷酸化水平與膠質(zhì)瘤病人分級和預后有著(zhù)密切的關(guān)系。
楊巍維組副研究員梁冀、博士研究生曹銳修為該論文的共同第一作者。該項研究工作得到了中組部、國家科技部及國家基金委的資助。該研究數據收集工作得到生化與細胞所公共技術(shù)服務(wù)中心分子平臺、細胞平臺、動(dòng)物平臺的支持。
腫瘤細胞中，氧化壓力刺激PKM2在HSP90的幫助下發(fā)生異構化，同時(shí)轉移到線(xiàn)粒體上，通過(guò)磷酸化Bcl2的第69位蘇氨酸，阻斷Cul3-RBX1與Bcl2的結合，從而穩定了Bcl2的蛋白水平，抑制細胞凋亡。
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