1月4日，國際知名學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所周兆才研究組的最新研究成果：“VGLL4 targets a TCF4-TEAD4 complex to coregulate Wnt and Hippo signaling in colorectal cancer”。該研究發(fā)現YAP的拮抗蛋白VGLL4通過(guò)影響TEAD4與TCF4互作同時(shí)調控Hippo和Wnt信號通路，抑制結腸癌。
Hippo與Wnt信號通路在生物個(gè)體發(fā)育過(guò)程中均具有關(guān)鍵功能，同時(shí)也都在腫瘤發(fā)生及免疫應答中發(fā)揮極為重要的作用。周兆才研究組致力于研究腫瘤發(fā)生及免疫應答的分子細胞信號機制，近期一系列工作揭示了Hippo、TLR、RLR等信號通路在胃腸道惡性腫瘤及免疫應答中的作用機制，發(fā)現了新的疾病診療標識物及藥物靶標(Oncogene 2016; Nature Immunology 2015; EMBO Journal 2015; Cancer Cell 2014; Cell Research 2014)。
研究組此前發(fā)現了Hippo-YAP信號通路調控胃癌發(fā)生發(fā)展的新機制，鑒定了VGLL4作為YAP天然拮抗蛋白用于胃癌診療的潛在應用價(jià)值，并發(fā)展了治療性多肽(Cancer Cell, 2014)。在此基礎上，本項工作經(jīng)進(jìn)一步深入研究，發(fā)現了Hippo與Wnt信號通路的新型crosstalk機制，即Hippo通路的下游轉錄因子TEAD4與Wnt通路下游的轉錄因子TCF4直接互作，共同結合靶基因啟動(dòng)子調控表達，影響細胞生長(cháng)。VGLL4則可以靶向這一互作復合物，同時(shí)抑制TEAD4與TCF4兩個(gè)轉錄因子的活性，從而殺傷結腸癌。與之一致，結腸癌臨床樣本中VGLL4表達水平顯著(zhù)下調，并與腫瘤惡性程度及病人5年生存期顯著(zhù)相關(guān)。
本研究工作的合作者包括生化與細胞所李林研究員與張雷研究員。特別感謝生化與細胞所周金秋研究員、景乃禾研究員、趙允研究員、李黨生主編的大力支持與幫助。該工作得到了國家科技部、基金委、中科院及上海市的經(jīng)費資助，相關(guān)數據收集得到生化與細胞所動(dòng)物實(shí)驗技術(shù)平臺、細胞生物學(xué)平臺、分子和化學(xué)生物學(xué)平臺、公共技術(shù)服務(wù)中心的支持。
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