在哺乳動(dòng)物細胞中，HDAC和SIRT是兩大類(lèi)催化蛋白質(zhì)去乙酰化酶，這兩大類(lèi)去乙酰化酶對表觀(guān)遺傳、基因轉錄、信號轉導、以及線(xiàn)粒體代謝等起到關(guān)鍵的調節控制。在腫瘤的發(fā)生發(fā)展、免疫細胞的激活分化、能量代謝和壽命等其扮演了重要作用。上海生科院（健康院）秦樾研究組最近報道了第三組蛋白質(zhì)去乙酰化酶，即賴(lài)氨酸氧化酶(LOX)家族。
該研究發(fā)現，長(cháng)期以來(lái)被認為氧化膠原蛋白或彈性蛋白賴(lài)氨酸的賴(lài)氨酸氧化酶其實(shí)是催化賴(lài)氨酸去乙酰化和去氨乙酰化蛋白酶。與過(guò)去認為的恰恰相反，這些賴(lài)氨酸氧化酶家族成員非但不分泌，反而都大量進(jìn)入細胞核。比如，LOX家族成員LOXL3就主要分布在免疫細胞的核內。在細胞核內，LOXL3和轉錄因子STAT3相互結合，從而對STAT3進(jìn)行去乙酰化或去氨乙酰化修飾。
令人驚訝的是，在調節STAT3去乙酰化修飾的反應中，ＬOXL3N-端的SRCR重復序列和ＬOXL3C端過(guò)去一直認為的氧化酶催化區域具有同樣的酶促活性。ＬOXL3N-端的SRCR重復序列的酶活性遠比ＬOXL3C端域要強。Ｎ-端SRCR重復序列和Ｃ-端區域可以獨立地同時(shí)催化去乙酰化和去氨乙酰化反應。而Ｎ-端SRCR重復序列承擔著(zhù)的主要的酶活性功能，Ｃ端的酶域其實(shí)是一個(gè)副酶活性中心。這一發(fā)現顛覆了人們以往對LOX酶SRCR域的認識。Ｃ－端酶活性主要靠銅離子來(lái)調節活性，而Ｎ-端SRCR重復序列則主要靠每個(gè)SRCR序列的三個(gè)二硫鍵來(lái)維持酶的活性。
通過(guò)質(zhì)譜分析，研究人員發(fā)現STAT3是LOXL3的一個(gè)重要蛋白底物。細胞因子（IL6）激活的STAT3發(fā)生Ｃ-端乙酰化修飾。過(guò)表達LOXL3,STAT3就會(huì )被去乙酰化，反之，下調LOXL3,則使得STAT3乙酰化修飾大大增加。C端區域的乙酰化參與STAT3二聚體的形成，這一部位的SH2結構域對于細胞因子受體的募集也是至關(guān)重要的。LOXL3對于STAT3的多去乙酰基團雙重酶特性，破壞了STAT3分子的二聚體的合成，抑制了STAT3本身的轉錄活性，影響細胞周期和細胞生長(cháng)的基因調控，進(jìn)而影響了下游癌細胞，干細胞，免疫細胞等的增殖和分化。為了探討LOXL3對STAT3的脫乙酰化作用對活體內細胞周期和細胞生長(cháng)的干擾，作者構建了LOXL3-/-小鼠。
在LOXL3-/-小鼠脾臟細胞里，STAT3變得持續性乙酰化修飾。這說(shuō)明LOXL3的確負責STAT3的去乙酰化修飾。由于STAT3在Ｔ細胞分化中的作用是很明確的，作者們檢測了STAT3負責的Th17細胞分化狀態(tài)。LOXL3-/-小鼠CD4+細胞往Th17細胞分化水平大大增強。意想不到的是,Treg細胞分化方向也被大大提高，結果是DSS誘導的腸炎，在小鼠被大大抑制住了，具體機制還有待進(jìn)一步探索和分析。
至此，哺乳動(dòng)物一共有三大組去乙酰化酶：HDAC, SIRT, 和LOX家族。和SIRT家族類(lèi)似的是，LOX家族成員不僅僅催化去乙酰化，而且還能催化去氨乙酰化，所以是一個(gè)具有雙功能的酶。目前該研究組正在分析ＬOX家族的其他成員的生物學(xué)作用。顯然LOX家族的去乙酰化和全新去氨乙酰化酶作用使得賴(lài)氨酸修飾組學(xué)的研究進(jìn)入新的篇章，這對于免疫細胞抗炎反應和腫瘤發(fā)生發(fā)展等的調控研究具有直接的指導意義。
該工作由秦樾研究組和清華大學(xué)常志杰實(shí)驗室合作完成，由博士后馬麗、黃超、王雄軍以及博士生辛大專(zhuān)為共同第一作者。 （科技處）
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