??? 10月24日，由成立于1931年的英國藥理學(xué)會(huì )（British Pharmacological Society）出版的國際知名藥理學(xué)期刊《英國藥理學(xué)雜志》（British Journal of Pharmacology）在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海生科院（人口健康領(lǐng)域）營(yíng)養科學(xué)研究所李于研究組的最新研究成果“Berberine Attenuates Hepatic Steatosis and Enhances Energy Expenditure in Mice by Inducing Autophagy and Fibroblast Growth Factor 21”，該研究分別從誘導自噬和上調成纖維細胞生長(cháng)因子21（Fibroblast Growth Factor 21，FGF21）兩個(gè)方面揭示了沉默信息調節蛋白1（silent information regulator1，SIRT1）在小檗堿（berberine）緩解肝臟脂肪沉積和增加機體能耗作用中的重要調節地位。
小檗堿從中藥黃連里提取所得，無(wú)論是從臨床脂肪肝患者的角度分析，還是在生理及分子的基礎研究層面，多項結果已表明小檗堿具有減輕肝細胞脂質(zhì)沉積的作用。但其改善肝脂沉積這一現象背后的潛在機制，仍有很多未知值得探索。自噬是細胞通過(guò)溶酶體降解細胞內容物的過(guò)程。通過(guò)自噬途徑降解脂滴的過(guò)程也特異性地稱(chēng)作脂質(zhì)自噬。SIRT1對肝臟脂質(zhì)代謝平衡的維持至關(guān)重要，它可以通過(guò)誘導FGF21減輕肝臟脂質(zhì)變和增強機體能耗水平。SIRT1是否參與小檗堿改善肝脂代謝紊亂的過(guò)程，其重要性及具體分子機制仍未有文獻報道。
李于研究組與復旦大學(xué)中山醫院高鑫研究組通力合作，其博士生孫藝璇等人通過(guò)深入的體內和體外研究發(fā)現，小檗堿可有效增強肝細胞中的自噬水平，明顯改善高脂高蔗糖飲食（high-fat high-sucrose diet, HFHS）誘導下肝臟脂質(zhì)變程度。進(jìn)一步的研究發(fā)現，小檗堿誘導肝細胞自噬的作用一定程度上介導了該藥物抑制肝脂沉積作用的發(fā)揮。而在SIRT1肝臟特異性敲除（SIRT1 liver specific knockout, SIRT1 LKO）小鼠模型中小檗堿緩解高脂誘導的肝臟脂質(zhì)蓄積作用和誘導自噬的作用均被阻斷，從而證明了SIRT1在小檗堿增強自噬和抑制肝脂蓄積作用中的重要性。接下來(lái)的研究還發(fā)現，小檗堿可以提高SIRT1去乙酰化酶的活性，從而促進(jìn)自噬相關(guān)蛋白5（autophagy related protein 5, Atg5）發(fā)生去乙酰化改變。除此之外，該研究表明小檗堿還可促進(jìn)肝臟生成和分泌FGF21，增加機體能量消耗水平，SIRT1同樣也在一定程度上參與介導了小檗堿的這一作用，闡明了SIRT1在小檗堿改善機體代謝水平中的重要地位。鑒于FGF21具有調節白色脂肪棕色化的作用，小檗堿在促進(jìn)肝臟生成和分泌FGF21的同時(shí)，脂肪組織中與棕色化和產(chǎn)熱相關(guān)基因UCP1, PRDM16, DIO2的表達水平也發(fā)生明顯上調，表明小檗堿可能通過(guò)激活FGF21信號通路來(lái)增加脂肪組織產(chǎn)熱，增加機體能耗，達到體重減輕的效果。
綜上所述，該研究指出（1）小檗堿可以通過(guò)增加自噬水平來(lái)抑制小鼠肝細胞脂質(zhì)變；（2）小檗堿誘導自噬的作用一定程度上依賴(lài)于SIRT1；（3）小檗堿通過(guò)SIRT1刺激肝細胞FGF21的表達；（4）SIRT1是小檗堿改善肝脂代謝紊亂過(guò)程中的關(guān)鍵要素。小檗堿具有阻斷高熱卡飲食所引起的肝臟脂質(zhì)變和肥胖的作用，該研究為此藥物改善代謝紊亂的作用提供了新的理論依據。
該研究合作單位包括復旦大學(xué)中山醫院、溫州醫科大學(xué)、美國路易斯維爾大學(xué)等國內外研究機構。該課題得到國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院和科技部的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1111/bph.14079
SIRT1介導小檗堿改善飲食誘導胰島素抵抗模型小鼠肥胖和肝臟脂質(zhì)變的作用機制示意圖
小檗堿通過(guò)肝臟SIRT1發(fā)揮其增強自噬的作用，進(jìn)而下調肝細胞中脂質(zhì)沉積水平，改善脂肪肝。小檗堿-SIRT1-FGF21作用軸的激活或許可以成為通過(guò)促進(jìn)脂肪組織棕色化和增強能耗來(lái)治療肥胖的新途徑。
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