2019年9月25日，國際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線(xiàn)發(fā)表了肖意傳研究組與秦駿研究組合作的最新研究成果“Modulation of M2 macrophage polarization by the crosstalk between Stat6 and Trim24”。該研究揭示了Stat6乙酰化調節巨噬細胞M2極化，進(jìn)而影響體內抗腫瘤免疫的作用機理，為抗腫瘤免疫的調控提供了新的分子靶標。
腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞構成了腫瘤中的免疫調節系統，其中具有M2型特征的TAMs（tumor associated macrophages, TAMs）在抑制抗腫瘤免疫并促進(jìn)腫瘤進(jìn)程中起到了重要的調控作用，然而TAMs向M2極化精細調控的分子機制仍不清楚。本研究發(fā)現在巨噬細胞M2型極化過(guò)程中，調控極化的關(guān)鍵轉錄因子Stat6可以發(fā)生CBP介導的K383位點(diǎn)乙酰化修飾，該位點(diǎn)的乙酰化修飾能夠明顯抑制Stat6的轉錄活性以及下游M2型特征基因的表達。隨后，通過(guò)高通量轉錄組測序（RNA-seq）結合蛋白質(zhì)譜分析，研究人員發(fā)現了一種Trim家族蛋白的E3泛素連接酶Trim24能夠與乙酰基轉移酶CBP結合，介導CBP蛋白K119位點(diǎn)K63連接的泛素化修飾，增強CBP對Stat6的招募并促進(jìn)CBP介導的Stat6蛋白K383位點(diǎn)乙酰化修飾，從而抑制Stat6的轉錄活性以及巨噬細胞的M2型極化。
進(jìn)一步的體內研究表明，Trim24基因在巨噬細胞中缺失后抑制了腫瘤微環(huán)境TAMs中Stat6蛋白K383位點(diǎn)的乙酰化修飾，進(jìn)而促進(jìn)了TAMs向M2方向的極化，由此促進(jìn)了腫瘤的生長(cháng)。研究人員還發(fā)現，乳腺癌病人腫瘤組織中TAMs相較癌旁正常組織中巨噬細胞表達更低水平TRIM24與更高水平的M2基因，且腫瘤細胞條件性培養基能明顯抑制人單核或巨噬細胞中TRIM24表達。這些結果提示腫瘤微環(huán)境可能通過(guò)抑制TAMs中Trim24的表達進(jìn)而抑制Stat6的乙酰化，從而進(jìn)一步促進(jìn)了TAMs向M2方向極化，并維持了腫瘤中免疫抑制性的微環(huán)境狀態(tài)。因此，靶向Stat6乙酰化修飾或者Trim24活性可以作為腫瘤免疫干預的潛在分子靶標。
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Stat6乙酰化調節抗腫瘤免疫的分子機制
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所博士后于濤和博士生甘叔誠、朱清晨為論文共同第一作者，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所肖意傳研究員和秦駿研究員為共同通訊作者。該研究得到了江蘇大學(xué)附屬醫院毛朝明教授、上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院沈坤煒教授等的大力幫助。該研究還得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委及中國科學(xué)院等項目的資助，同時(shí)也得到了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所公共技術(shù)平臺和動(dòng)物平臺的支持。
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