2020年11月25日，國際學(xué)術(shù)期刊Science Advances在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所王瑩、時(shí)玉舫研究組題為“IGF2R-initiated proton rechanneling dictates an anti-inflammatory property in macrophages”的研究成果，闡明了胰島素樣生長(cháng)因子2（insulin like growth factor 2, IGF2）分別通過(guò)激活胰島素樣生長(cháng)因子2受體（insulin like growth factor 2 receptor, IGF2R）和胰島素樣生長(cháng)因子1受體（insulin like growth factor 1 receptor, IGF1R）賦予巨噬細胞抗炎和促炎潛能的新機制，揭示了胰島素樣生長(cháng)因子家族成員調控天然免疫記憶的核心規律。
該研究組于2019年在Cell Metabolism上報道了他們干細胞研究的新發(fā)現。低氧處理的間充質(zhì)干細胞借以IGF2，預編程巨噬細胞的氧化磷酸化代謝傾向性并決定其抗炎特性，有效地抑制自身免疫性疾病。在此基礎上，王雪楓博士等發(fā)現IGF2對于自身免疫性疾病的治療作用和對巨噬細胞的調控與劑量密切相關(guān)——低劑量IGF2促進(jìn)抗炎巨噬細胞的形成從而緩解疾病，然而高劑量IGF2有利于促炎巨噬細胞的形成而加重疾病。鑒于IGF2與IGF2R的親和力高于其與IGF1R的親和力，IGF2雙向調節自身免疫性疾病的特性可能與其差異性激活I(lǐng)GF1R和IGF2R有關(guān)，為此，研究構建了髓系細胞條件性敲除IGF1R或IGF2R的小鼠，并證明IGF2對于抗炎巨噬細胞的調控依賴(lài)于IGF2R，而其對促炎巨噬細胞的調節則主要依賴(lài)于IGF1R。通過(guò)一系列機制研究，證明低劑量IGF2優(yōu)先結合IGF2R，誘導IGF2R向細胞核內化，核內IGF2R促進(jìn)GSK3α/β與染色質(zhì)結合來(lái)激活Dnmt3a表達，維持V型ATP酶相關(guān)基因的高甲基化狀態(tài)，從而抑制V型ATP酶表達，導致溶酶體酸化受限，積累在細胞質(zhì)中的H+以順化學(xué)梯度方式進(jìn)入線(xiàn)粒體膜間隙，推動(dòng)氧化磷酸化，賦予巨噬細胞抗炎記憶。研究人員將這個(gè)H+向溶酶體內化受限，轉而進(jìn)入線(xiàn)粒體膜間隙的過(guò)程命名為質(zhì)子改道（proton rechanneling）。此外，研究證明，高劑量IGF2不但結合IGF2R，還可以快速激活I(lǐng)GF1R-AKT信號通路，通過(guò)磷酸化GSK3α/β并抑制其功能，阻斷質(zhì)子改道，促進(jìn)有氧糖酵解，使得巨噬細胞具有促炎功能。此外，研究發(fā)現靶向性激活I(lǐng)GF2R，賦予巨噬細胞抗炎記憶，顯著(zhù)抑制腹膜炎和炎癥性腸病。研究表明天然免疫具有強大的免疫調控能力，維持正常機體的免疫穩態(tài)，在代謝性疾病、癌癥、感染等發(fā)揮重要作用。天然免疫調控的持續性以及是否有適應性免疫的相似的記憶，一直是科學(xué)家關(guān)注的熱點(diǎn)。本項研究發(fā)現IGF2R靶向活化引起質(zhì)子在溶酶體和線(xiàn)粒體中的重分布機制及其在決定巨噬細胞抗炎特性中的關(guān)鍵作用，為理解天然免疫和自身免疫性疾病和炎癥性疾病治療調控了新的靶標和治療策略。
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所王瑩研究員、時(shí)玉舫研究員為共同通訊作者，博士畢業(yè)生王雪楓為第一作者，研究還得到了美國Rutgers大學(xué)Arthur I. Roberts博士、蘇州大學(xué)邵常順教授和意大利羅馬第二大學(xué)Gerry Melino教授的合作支持。本項研究得到了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、中國科學(xué)院戰略性先導專(zhuān)項、國家自然科學(xué)基金委、中國-意大利衛生部合作基金、中國博士后科學(xué)基金、中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所腫瘤微環(huán)境重點(diǎn)實(shí)驗室開(kāi)放課題等項目的資助。同時(shí)，感謝上海營(yíng)養與健康研究所公共技術(shù)平臺以及動(dòng)物平臺的支持。
圖：IGF2分別通過(guò)激活I(lǐng)GF2R和IGF1R決定巨噬細胞抗炎潛能和促炎潛能
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