2021年2月20日，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所李于研究員在國際學(xué)術(shù)期刊Diabetes在線(xiàn)發(fā)表題為“Regulation of hepatic metabolism and cell growth by the ATF/CREB family of transcription factor”的綜述論文。文章系統性地總結了轉錄因子ATF/CREB蛋白家族在肝臟糖脂代謝、細胞生長(cháng)以及腫瘤中的相關(guān)研究成果，并對該家族的潛在臨床應用價(jià)值和未來(lái)的研究方向提出了展望。
肝臟在人體代謝的穩態(tài)調節中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。肝臟中葡萄糖和脂肪代謝的失衡很容易導致代謝性疾病，如胰島素抵抗、2型糖尿病以及非酒精性脂肪性肝病，同時(shí)增加患多種癌癥的風(fēng)險，如肝細胞癌。在這些疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，各種轉錄因子或輔因子介導的信號通路起到了非常重要的作用。
ATF/CREB家族是一個(gè)保守的蛋白質(zhì)家族，它們均含有一段堿性亮氨酸拉鏈結構域，發(fā)揮重要轉錄調控功能。目前，已經(jīng)有超過(guò)20種蛋白質(zhì)以ATF/CREB家族為前綴進(jìn)行命名。這些蛋白成員可以通過(guò)形成同源或異源二聚體調控下游基因的表達。更有意思的是，該蛋白家族還可通過(guò)感受營(yíng)養物質(zhì)、能量狀態(tài)、荷爾蒙水平等胞外信號，通過(guò)改變其轉錄活性，影響著(zhù)細胞對外界不同刺激的響應能力，從而在多種重要組織器官，尤其是肝臟中，發(fā)揮其調節系統穩態(tài)的功能。目前，人們十分關(guān)注生理及病理條件下?tīng)I養過(guò)剩是如何擾亂肝細胞內穩態(tài)并導致糖脂代謝紊亂、肝臟脂肪堆積及胰島素敏感性降低，最終導致非酒精性脂肪肝病甚至肝細胞癌的發(fā)生過(guò)程。本篇綜述論文以ATF/CREB家族為切入點(diǎn)，對該家族成員的定義及其所屬的亞家族進(jìn)行了總結，并對其在肝臟中發(fā)揮介導胞外營(yíng)養信號、生長(cháng)因子感應與糖脂代謝、細胞增殖穩態(tài)維持的橋梁作用進(jìn)行了梳理與討論，并綜合論述了ATF/CREB蛋白家族在生理和病理條件下的分子調控機制；探討了該家族蛋白在調控肝臟糖脂代謝與細胞增殖的重要作用及其相互關(guān)聯(lián)，并對未來(lái)治療代謝性肝病與腫瘤的臨床應用前景進(jìn)行展望。
李于研究員長(cháng)期致力于營(yíng)養感應和代謝調控相關(guān)研究，其研究組近年來(lái)在A(yíng)TF/CREB家族調節肝細胞糖脂代謝與肝細胞增殖方面取得了一系列原創(chuàng )性研究成果。發(fā)現該家族蛋白CREBZF感應胰島素信號，通過(guò)與ATF4相互作用促進(jìn)肝臟脂質(zhì)合成的新機制，解釋了肝臟為什么會(huì )發(fā)生選擇性胰島素抵抗；揭示了CREBZF通過(guò)調節STAT3通路控制肝細胞增殖與肝臟組織再生的新機理（Zhang F et al, Hepatology, 2018; Hu Z et al, Hepatology, 2020）；同時(shí)，發(fā)現非折疊蛋白反應調感受器ATF6在肝臟中通過(guò)增強脂肪酸氧化緩解肝臟脂肪沉積與脂肪肝（Chen X et al, Diabetes, 2016）。
李于研究員為該文章通訊作者，崔奧媛博士與博士研究生丁咚共同完成論文撰寫(xiě)。感謝加拿大圭爾夫大學(xué)（University of Guelph）Ray Lu教授、美國路易斯維爾大學(xué)（University of Louisville）Yi Tan教授對該論文提出的寶貴建議。該課題得到國家科技部重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院戰略性先導科技專(zhuān)項、五糧液濃香型白酒固態(tài)發(fā)酵重點(diǎn)實(shí)驗室、上海市科委科研基金的支持。
研究論文鏈接：https://diabetes.diabetesjournals.org/content/70/3/653
ATF/CREB蛋白家族在肝細胞脂質(zhì)代謝途徑中的作用
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