近日，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所陳雁研究組在國際學(xué)術(shù)期刊Molecular Metabolism和Immunology上分別發(fā)表文章，揭示了位于細胞器高爾基體的膜蛋白PAQR11在脂肪代謝和免疫調節中發(fā)揮的作用。
2021年2月5日，Molecular Metabolism在線(xiàn)發(fā)表了陳雁研究組的文章“Adipose tissue lipolysis is regulated by PAQR11 via altering protein stability of phosphodiesterase 4D”，首次報道了內臟脂肪中的PAQR11能夠通過(guò)調節磷酸二酯酶的蛋白穩定性來(lái)影響脂肪分解，進(jìn)而調節機體的肥胖癥狀。肥胖是現階段最棘手的公共衛生問(wèn)題之一，其核心表型是脂肪的過(guò)度累積。脂質(zhì)的水解是脂肪組織消耗脂肪的主要手段，該過(guò)程和機體的營(yíng)養狀態(tài)關(guān)系密切。在饑餓的條件下，營(yíng)養供應的缺乏會(huì )導致脂肪細胞內cAMP累積，激活PKA信號途徑從而啟動(dòng)脂肪分解。而磷酸二酯酶能夠水解cAMP來(lái)抑制這個(gè)過(guò)程。
陳雁研究組博士研究生黃美琴和林毅君等人發(fā)現高爾基體結構蛋白PAQR11在脂肪組織中的表達量很高。在對構建的PAQR11敲除小鼠研究中，發(fā)現敲除小鼠能夠對抗高脂飲食誘導的肥胖，并且內臟脂肪部位有顯著(zhù)的脂肪分解水平的上升。進(jìn)一步的研究發(fā)現，PAQR11的缺失能夠導致磷酸二酯酶PDE4D的蛋白降解，從而激活了PKA誘導的脂肪分解途徑。隨后研究人員又在細胞水平上證明PAQR11是通過(guò)結合SKP1-CUL1-FBXO2復合體來(lái)調節PDE4D的泛素化，維持其蛋白穩定性。該工作首次揭示了高爾基體蛋白PAQR11能夠調節蛋白泛素化、并且影響到脂肪細胞代謝狀態(tài)。該研究豐富了對于脂肪分解代謝調控的分子機制的認識，并且闡明了通過(guò)對脂肪分解的調控能夠影響機體的肥胖狀態(tài)，為促進(jìn)肥胖治療提供了新的靶點(diǎn)。
圖1：PAQR11參與了饑餓對脂肪分解和脂肪動(dòng)員的調控
2021年1月9日，Immunology在線(xiàn)發(fā)表了陳雁研究組的文章“PAQR11 modulates monocyte-to-macrophage differentiation and pathogenesis of rheumatoid arthritis”，報道了PAQR11能夠調控單核細胞向巨噬細胞分化這一過(guò)程，并且該過(guò)程能夠調節類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的發(fā)病。單核細胞是外周循環(huán)中重要的一類(lèi)固有免疫細胞，在機體發(fā)生炎癥的時(shí)候，單核細胞會(huì )被募集，并且分化成為成熟的巨噬細胞參與炎癥發(fā)展。而類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎是一類(lèi)常見(jiàn)的自身免疫性疾病，大量的T細胞和巨噬細胞的浸潤會(huì )損傷關(guān)節腔。近年來(lái)有研究表明調節巨噬細胞的炎性反應有助于疾病的好轉。
陳雁研究組博士生林毅君等人首先在公開(kāi)數據庫中發(fā)現PAQR11在單核細胞往巨噬細胞分化中有大量的表達變化，隨后對不同來(lái)源的單核細胞誘導分化，都發(fā)現了PAQR11的表達提升。缺失了PAQR11的單核細胞則表現為分化減弱、凋亡增強。進(jìn)一步研究發(fā)現，PAQR11通過(guò)調節M(mǎn)APK信號通路影響該分化過(guò)程，并且C/EBPβ是PAQR11的直接上游，調節PAQR11的表達。最后，研究者們在PAQR11敲除小鼠中構建類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎模型，證明敲除導致的單核細胞分化減弱能夠改善小鼠關(guān)節炎癥狀。該工作首次揭示了PAQR11能夠在機體中發(fā)揮免疫調節功能，并且闡述了單核細胞成熟在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。研究鑒定了PAQR11的直接上下游分子，為單核細胞分化闡明了一種新的調控機制，并對類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的治療提供了新的思路。
圖2：Paqr11基因敲除后類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎發(fā)病程度明顯降低
上述研究得到了國家自然科學(xué)基金委、國家科技部、中科院的資助。
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