2021年3月10日，國際學(xué)術(shù)期刊Redox Biology在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所尹慧勇研究組題為“Acetaldehyde Dehydrogenase 2 Regulates HMG-CoA Reductase Stability and Cholesterol Synthesis in the Liver”的最新研究成果。該研究揭示了乙醛脫氫酶2（Acetaldehyde Dehydrogenase 2, ALDH2）通過(guò)調控肝臟膽固醇從頭合成過(guò)程中一個(gè)關(guān)鍵決速酶，3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMGCR）的蛋白穩定性來(lái)影響膽固醇代謝新機制。
心血管疾病是全球發(fā)生率和死亡率排名第一的疾病，我國現有約3億人患有心血管疾病，動(dòng)脈粥樣硬化是造成心血管疾病發(fā)生發(fā)展的主要原因之一。血清中的高膽固醇水平是心血管疾病發(fā)生的獨立風(fēng)險因素，降低膽固醇是預防和治療動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的主要手段。現在臨床上降膽固醇一線(xiàn)藥物他汀就是靶向HMGCR從而抑制膽固醇合成。
乙醛脫氫酶2（ALDH2）主要負責催化將飲酒產(chǎn)生的乙醛氧化成乙酸，以及代謝氧化應激脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)生的活性醛類(lèi)等。在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中，脂質(zhì)過(guò)氧化與炎癥反應是兩個(gè)重要的風(fēng)險因素。有趣的是，人體中有一個(gè)核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（SNP, rs671），攜帶這個(gè)突變的人群由于A(yíng)LDH2酶活降低表現為飲酒后臉紅。該突變影響全球8%的人群，而亞洲人群中有30-50%的人攜帶該突變。人群研究的數據顯示這些人群除了喝酒臉紅外，心血管疾病的風(fēng)險也顯著(zhù)增加，相關(guān)分子機制還有待進(jìn)一步明確。本試驗室前期的研究發(fā)現ALHD2與低密度脂蛋白受體LDLR以及AMPK相互作用，影響泡沫巨噬細胞的形成（J Clin Invest, 2019），首次闡明了一個(gè)ALDH2突變增加動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險的獨立于飲酒之外的分子機制。另外，既往的人群數據也顯示ALDH2突變與膽固醇代謝相關(guān)，但分子機制不明。
在本研究中，研究人員首先在A(yíng)LDH2基因敲除以及rs671敲入小鼠中觀(guān)察到即使喂養普通食物也引起肝臟和血清中總膽固醇和低密度脂蛋白水平的升高。接著(zhù)，利用代謝組學(xué)和代謝流分析發(fā)現ALDH2基因敲除小鼠膽固醇合成增加；小鼠膽固醇水平的升高可以被他汀類(lèi)藥物抑制，提示ALDH2可能參與調控膽固醇合成酶HMGCR。在細胞實(shí)驗中, 研究人員發(fā)現ALDH2直接影響HMGCR的泛素化降解：ALDH2促進(jìn)HMGCR與Insig1/SCAP/gp78的相互作用，抑制膽固醇合成，這種作用在A(yíng)LDH2突變體中顯著(zhù)減弱。進(jìn)一步的機制研究顯示，在膽固醇升高時(shí)，線(xiàn)粒體的ALDH2通過(guò)線(xiàn)粒體與內質(zhì)網(wǎng)接觸的膜結構（Mitochondria-Associated membrane with ER, MAM）轉移至內質(zhì)網(wǎng)，促進(jìn)HMGCR的泛素化降解。在A(yíng)LDH2基因敲除或者rs671敲入模型中，HMGCR的蛋白穩定性增加從而促進(jìn)膽固醇合成（如圖所示）。該研究發(fā)現了一個(gè)膽固醇代謝調控的新機制，同時(shí)提示在A(yíng)LDH2突變人群心血管疾病的風(fēng)險增加可能與膽固醇代謝失調有關(guān)；臨床降膽固醇藥物他汀可以有效抑制膽固醇水平的升高。
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所尹慧勇研究員為該論文通訊作者，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所博士研究生仲珊珊、李露曉為該論文共同第一作者。該項工作得到了復旦大學(xué)孫愛(ài)軍教授和任駿教授、武漢大學(xué)宋保亮教授、中科院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng )新中心李伯良研究員、加拿大艾伯塔大學(xué)章大衛教授、美國佐治亞州立大學(xué)鄒明輝教授等的幫助。此課題研究得到了國家自然科學(xué)基金委（32030053和91857112）、科技部和中國科學(xué)院的資助，同時(shí)也得到了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所公共技術(shù)平臺和動(dòng)物平臺的支持。（科技處）
乙醛脫氫酶2調控肝臟膽固醇代謝機制示意圖
論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231721000677
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