2021年3月16日，國際學(xué)術(shù)期刊Cancer Research在線(xiàn)發(fā)表了中科院上海營(yíng)養與健康研究所王躍祥研究組題為“Integrated Screens Identify CDK1 as a Therapeutic Target in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors”的最新研究成果。該研究首次發(fā)現CDK1是伊馬替尼耐藥胃腸間質(zhì)瘤（GIST）的進(jìn)攻弱點(diǎn)，闡明CDK1細胞周期外的新功能，為克服伊馬替尼耐藥提供了新的策略及臨床前實(shí)驗數據。
以伊馬替尼（商品名：格列衛）為代表的靶向KIT/PDGFRA激酶抑制劑的臨床應用使GIST病人的5年生存率已由2000年的15%提高到當前的65%，這一重大進(jìn)展得益于KIT/PDGFRA驅動(dòng)基因的發(fā)現及相應的靶向治療，但幾乎所有病人最終都會(huì )產(chǎn)生耐藥性，耐藥后如何治療一直是GIST基礎和臨床研究的焦點(diǎn)和難點(diǎn)。中科院上海營(yíng)養與健康研究所博士研究生蘆曉晶、龐裕智、劉曉筱等在王躍祥研究員指導下，建立了一系列激酶抑制劑敏感/耐藥的GIST模型，通過(guò)全基因組系統篩選伊馬替尼耐藥GIST的潛在進(jìn)攻弱點(diǎn)，CDK1位于所有必需基因的前2位。對晚期和早期GIST的多組學(xué)測序數據分析，在三個(gè)中國GIST隊列中發(fā)現了CDK1在約30%的晚期GIST中高表達，在早期GIST中幾乎不表達。體內、體外功能實(shí)驗證明CDK1高表達的GIST呈現CDK1依賴(lài)，敲除CDK1抑制體內體外細胞生長(cháng)和成瘤，促進(jìn)細胞凋亡和衰老。分子機制上，激酶CDK1直接結合其底物AKT（通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)篩選獲得）并磷酸化473位絲氨酸和308位酪氨酸，從而促進(jìn)GIST的增殖和進(jìn)展，該分子機制也解釋了晚期GIST中AKT高度磷酸化的原因。CDK1的小分子抑制劑RO-3306在CDK1高表達的GIST中顯著(zhù)抑制細胞增殖，而對CDK1不表達的GIST細胞則無(wú)影響。在伊馬替尼耐藥的PDX小鼠模型中，CDK1抑制劑顯著(zhù)抑制腫瘤生長(cháng)，證明CDK1抑制劑具有抗伊馬替尼耐藥GIST的活性。該研究首次證明CDK1是伊馬替尼耐藥GIST的進(jìn)攻弱點(diǎn)，闡明CDK1細胞周期外的新功能及底物，提出CDK1驅動(dòng)GIST的治療策略，為克服伊馬替尼耐藥提供了新的策略及臨床前實(shí)驗數據。
中科院上海營(yíng)養與健康研究所博士研究生蘆曉晶、龐裕智、劉曉筱及上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬仁濟醫院普外科曹暉主任為該論文的共同第一作者。該項研究也得到了上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬仁濟醫院胃腸外科屠霖博士和病理科沈艷瑩博士以及我國臺灣大學(xué)醫學(xué)院Jen-Chieh Lee教授的大力支持。此課題研究得到了國家自然科學(xué)基金、科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃專(zhuān)項、上海市科委基礎重點(diǎn)項目等的支持，也得到了上海營(yíng)養與健康研究所公共技術(shù)平臺、動(dòng)物平臺的支持。
圖：CDK1是伊馬替尼耐藥GIST的進(jìn)攻弱點(diǎn)。（左）早期GIST中CDK1 不表達，腫瘤細胞的增殖能力有限；（右）晚期GIST中CDK1高表達，激酶CDK1結合其底物AKT并磷酸化473位絲氨酸和308位酪氨酸，從而促進(jìn)GIST的增殖和進(jìn)展。
文章鏈接：https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/03/15/0008-5472.CAN-20-3580
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