5月10日，美國胃腸病學(xué)會(huì )（American Gastroenterological Association）出版的國際學(xué)術(shù)期刊《細胞與分子胃腸肝病學(xué)雜志》（Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology）在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所李于研究組與上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬新華醫院范建高研究組的最新合作研究成果“Sodium butyrate supplementation inhibits hepatic steatosis by stimulating liver kinase B1 and insulin-induced gene”，該研究證實(shí)腸道菌群代謝產(chǎn)物丁酸鈉改善肝臟脂肪變性的重要作用，并揭示其通過(guò)活化肝臟激酶B1（LKB1）和內質(zhì)網(wǎng)錨定蛋白Insig，最終抑制脂質(zhì)合成的新機制。為探索“腸-肝軸”對話(huà)的調控機制及臨床非酒精性脂肪性肝病的治療提供了新的思路和策略。
肝臟脂肪變是非酒精性脂肪性肝病的特征性病理改變，以脂質(zhì)合成過(guò)度激活為代表的脂質(zhì)代謝紊亂是肝臟發(fā)生脂肪變的重要病理生理機制。丁酸是由腸道菌群產(chǎn)生的一種短鏈脂肪酸，現有研究表明丁酸具有重要的代謝調控功能，可通過(guò)刺激胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）等腸道激素的產(chǎn)生發(fā)揮系統性作用，參與體內糖脂代謝的調控。但丁酸是否以肝臟為靶器官直接參與肝細胞代謝調控及其調控機制仍有待闡明。
李于研究組與上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬新華醫院范建高研究組聯(lián)合培養的博士研究生趙澤華、碩士研究生王子璇等人構建了高脂飲食誘導的非酒精性脂肪性肝病小鼠模型，給予外源性丁酸鈉灌胃干預8周，肝臟脂肪變及肝損傷指標顯著(zhù)改善。進(jìn)一步研究發(fā)現，丁酸鈉可直接作用于肝細胞，增強LKB1磷酸化水平并提高細胞內AMP/ATP比例，促進(jìn)AMPK的激活。同時(shí)，丁酸鈉可增強AMPK與Insig的相互作用，提高Insig的蛋白水平，從而抑制SREBP-1c的剪切活化，下調肝細胞脂質(zhì)從頭合成水平，緩解肝細胞脂肪變。這些結果揭示了腸道菌群代謝產(chǎn)物丁酸參與肝臟脂質(zhì)代謝調控的分子機制，為治療相關(guān)代謝性疾病提供了新的思路和策略。
李于研究員長(cháng)期從事糖尿病及非酒精性脂肪性肝病研究。研究組近期研究發(fā)現，Insig是AMPK新的靶蛋白，在介導二甲雙胍-AMPK信號通路抑制肝臟脂質(zhì)從頭合成過(guò)程中起重要作用（Han Y & Hu Z, et al, Nat Commun, 2019）；此外，發(fā)現AMPK能通過(guò)磷酸化SREBP，抑制肝臟脂質(zhì)合成（Li Y, et al, Cell Metab, 2011）。這些研究成果揭示了肝臟脂質(zhì)穩態(tài)調控的分子網(wǎng)絡(luò )，為闡明肝臟代謝調控機制及尋找非酒精性脂肪性肝病新的治療靶點(diǎn)提供了新思路。
該研究得到中科院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng )新中心高大明研究員與季紅斌研究員、中國科學(xué)院上海藥物研究所李佳研究員與李靜雅研究員的支持和幫助。該課題得到了國家科技部重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院、五糧液濃香型白酒固態(tài)發(fā)酵重點(diǎn)實(shí)驗室、上海市科委等科研基金的支持。
研究論文鏈接：https://www.cmghjournal.org/article/S2352-345X(21)00095-3/fulltext
腸道菌群代謝產(chǎn)物丁酸調控肝臟脂質(zhì)代謝改善小鼠肝臟脂質(zhì)變的作用機制示意圖
腸道菌群產(chǎn)生的丁酸通過(guò)門(mén)脈進(jìn)入肝臟，激活LKB1-AMPK-Insig通路，抑制SREBP-1c的轉錄活性，從而下調脂質(zhì)合成基因的表達，降低肝細胞脂質(zhì)沉積水平，改善脂肪肝。靶向LKB1及Insig激動(dòng)劑可為非酒精性脂肪性肝病的治療提供新的思路和策略。
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