2021年10月29日，《自然-通訊》（Nature Communications）在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所及復旦大學(xué)徐書(shū)華團隊的研究成果“Refining models of archaic admixture in Eurasia with ArchaicSeeker 2.0 ”。該項工作提出了一種基于隱馬爾科夫模型（Hidden Markov Model）的計算分析新方法ArchaicSeeker 2.0。相比于之前的方法，新方法能更有效地檢測和量化近緣種的基因交流并在更精細的尺度上重構復雜的基因交流歷史；該方法也適用于非人類(lèi)物種的遺傳數據分析。研究團隊應用新方法分析了公共開(kāi)放數據庫中的人群基因組數據，重塑了歐亞大陸以及大洋洲現代人類(lèi)（modern humans）史前與遠古人類(lèi)（archaic hominins）的基因交流模型并重構了現代人類(lèi)的史前演化歷史。
人類(lèi)作為地球生命演化中很晚才出現的物種，歷史十分短暫，但是過(guò)程卻錯綜復雜。近年來(lái)的研究發(fā)現，現代人類(lèi)的祖先在“走出非洲”、向全球探索的征途中，可能與先期抵達的古人類(lèi)接觸并共存了相當長(cháng)的時(shí)期，并且期間產(chǎn)生了基因交流。其中比較有代表性的古人類(lèi)是目前已知的尼安德特人和丹尼索瓦人。雖然這些古人類(lèi)作為物種在3萬(wàn)年前都走向了滅絕，但他們的基因片段卻散布在包括我們自己在內的現存人類(lèi)的基因組中。這個(gè)有趣的現象吸引了人類(lèi)學(xué)、歷史學(xué)、地質(zhì)學(xué)、古生物學(xué)、考古學(xué)、遺傳學(xué)等眾多領(lǐng)域的科學(xué)研究者，有趣的、甚至令人驚奇的發(fā)現也持續在出現。然而，幾個(gè)關(guān)鍵的問(wèn)題亟待解決或缺乏令人滿(mǎn)意的答案：1）如何在現代人類(lèi)基因組中準確地識別出這些古人類(lèi)的基因片段？2）通過(guò)對這些基因片段的研究是否可以揭示出現代人類(lèi)與古人類(lèi)的族群交融史？3）通過(guò)對從古人類(lèi)遺傳交融的分析視角，重新審視長(cháng)期以來(lái)建立的人類(lèi)演化模型，是否應修正或者改變我們對現代人類(lèi)演化歷史的認知？4）與古人類(lèi)的遺傳交融對現代人類(lèi)遺傳和表型多樣性產(chǎn)生什么影響？特別是這些古人類(lèi)基因片段具有什么樣的進(jìn)化和醫學(xué)意義？出于對這些問(wèn)題的好奇與研究熱情，研究團隊在前期研究基礎上提出了新方法ArchaicSeeker 2.0，藉由該方法分析和探討了東亞、南亞、歐洲及大洋洲的現代人群與尼安德特人、丹尼索瓦人之間基因漸滲、共同演化的歷史重構等一系列重要問(wèn)題。研究團隊進(jìn)一步將該方法應用于分析全球人群基因組公共數據，從現代人類(lèi)基因組中檢測遠古人類(lèi)的基因序列并在更精細的尺度上重構史前人類(lèi)在歐亞大陸的遷徙和基因交流歷史。
1）曾經(jīng)發(fā)生在史前的基因交流，站在現代人類(lèi)的立場(chǎng)，可視為遠古人類(lèi)對現代人類(lèi)的基因滲入或遺傳漸滲（genetic introgression）。由于基因滲入事件發(fā)生的時(shí)間比較久遠（距今3~10萬(wàn)年前），古人類(lèi)的基因片段由于基因重組往往碎片化為平均長(cháng)度只有幾萬(wàn)個(gè)核苷酸的DNA序列（人的基因組為30億核苷酸長(cháng)度），并且極度分散于現代人類(lèi)基因組中。相比于近期的族群遺傳融合（如美國黑人、南美拉丁裔人群）動(dòng)輒幾百萬(wàn)核苷酸大小的祖先片段，遠古人類(lèi)滲入的基因片段短了近百倍，為檢測和判定工作帶來(lái)諸多困難。除此之外，經(jīng)過(guò)現代人類(lèi)基因庫幾萬(wàn)年的重組稀釋?zhuān)h古人類(lèi)基因片段總體上通常只占現代人全基因組序列的1~2%。極低的頻率，極短的長(cháng)度，和遠古人類(lèi)基因組數據的缺失等諸多因素都增加了從現代人類(lèi)基因組序列中搜尋和鑒定遠古人類(lèi)基因片段的難度。而基于這1~2%的基因滲入信息推斷史前人類(lèi)發(fā)生的歷史，則是一個(gè)更具挑戰的問(wèn)題。這也是長(cháng)久以來(lái)各種方法的嘗試都未取得良好效果的重要原因。研究團隊為此專(zhuān)門(mén)設計了一種尋找遠古人類(lèi)基因滲入片段，基于滲入片段長(cháng)度推斷遠古人類(lèi)基因滲入歷史的方法——ArchaicSeeker 2.0（圖1）。該方法包含三個(gè)組成部分：（1）基于隱馬爾科夫模型的滲入片段搜尋算法（seeking algorithm）；（2）基于最大似然估計的序列匹配算法（matching algorithm）；（3）基于似然比檢驗（likelihood ratio test）和最大期望算法（EM algorithm）的演化歷史重構算法（history reconstruction algorithm）。相比于其他方法，ArchaicSeeker 2.0 有如下三個(gè)優(yōu)勢：首先，該方法通過(guò)滲入片段搜尋算法，可以從海量的現代人基因組數據中，快速鑒定潛在的滲古人類(lèi)基因序列，并能精準判定每個(gè)片段的大小和確定邊界；其次，該方法在判定基因滲入片段的祖源過(guò)程中不依賴(lài)于是否具備已知的遠古人類(lèi)基因信息；第三，基于ArchaicSeeker 2.0 的歷史重構算法，不依賴(lài)于海量計算機模擬，即可有效地重構極為復雜的遺傳漸滲歷史。ArchaicSeeker 2.0 的這些獨特優(yōu)勢性能在計算機模擬數據和實(shí)驗數據分析中得到了系統的評估與確證。結果表明，在遠古人類(lèi)基因片段的判定方面， ArchaicSeeker 2.0 達到了超過(guò)90%的準確率，而誤判率僅為約0.14%。在幾乎所有的模擬實(shí)驗中，至少 80%以上推斷的古人類(lèi)片段都能被匹配至正確的祖先上。同時(shí)，ArchaicSeeker 2.0 在遺傳混合事件次數、基因滲入比例和遺傳交融發(fā)生的時(shí)間估計上也有良好的表現。ArchaicSeeker 2.0 對遠古人類(lèi)基因滲入片段精準而高效地檢測以及對遺傳滲入歷史的準確推斷，也為研究現代人類(lèi)和遠古人類(lèi)的混合歷史重構提供了必備的信息和進(jìn)一步分析的基礎。
圖1. ArchaicSeeker 2.0 方法原理示意圖
2）早前研究表明非洲以外的現代人類(lèi)基因組中存在少量尼安德特人、丹尼索瓦人等遠古人類(lèi)的滲入基因序列。然而不少關(guān)鍵的問(wèn)題，如這些基因片段是何時(shí)、何地以及經(jīng)由哪種遠古人類(lèi)滲入現代人類(lèi)基因組，尚有較大爭議。此前主流的研究結果大多基于DNA序列差異來(lái)計算混入片段和遠古人類(lèi)基因組差異，即通過(guò)分子鐘計算分歧時(shí)間的方式確定滲入時(shí)間。但是，這類(lèi)方法要求已測序的遠古人類(lèi)為基因滲入的遠古人類(lèi)的直系后代，否則估計的時(shí)間會(huì )較實(shí)際滲入時(shí)間偏早。而ArchaicSeeker 2.0 方法是基于遠古人類(lèi)滲入基因片段的長(cháng)度分布來(lái)推斷滲入歷史，該方法不僅能有效估計基因滲入時(shí)間，也能對滲入事件發(fā)生次數進(jìn)行更準確的估計。利用ArchaicSeeker 2.0 方法，研究團隊對東亞、南亞、歐洲、大洋洲以及現代亞歐人類(lèi)祖先烏斯特-伊斯姆人與尼安德特人、丹尼索瓦人的混合時(shí)間、次數進(jìn)行估計。結合考古學(xué)證據，研究人員從時(shí)空尺度上重構了現代人類(lèi)和遠古人類(lèi)的遺傳交融歷史。
3）之前關(guān)于古人類(lèi)與現代人類(lèi)遺傳混合的研究，大多基于現代人類(lèi)“單次出非洲”的模型。然而研究團隊發(fā)現，“單次出非洲”模型與現代人類(lèi)史前和其他古人類(lèi)如尼安德特人、丹尼索瓦人等的混合時(shí)間與次數存在矛盾。目前的數據需要至少兩次出非洲遷移事件才能較好地解釋。一次較早的“出非洲”遷徙發(fā)生在距今約6~12萬(wàn)年前，而較晚近的一次發(fā)生在距今6萬(wàn)年以后。早期走出非洲的現代人類(lèi)祖先，在距今約9.4萬(wàn)年到11.9萬(wàn)年前，在中東、南亞附近，與丹尼索瓦人發(fā)生了第一次接觸和基因交流。而后，他們繼續向東前進(jìn)，一部分留在南亞，一部分向北到達東亞南部，并分別與本地的丹尼索瓦人發(fā)生遺傳交融。還有一支繼續向東南遷徙，在距今6.2萬(wàn)年至6.4萬(wàn)年前，穿過(guò)華萊士線(xiàn)（Wallace Line）到達大洋洲與已先期到達的一支丹尼索瓦人融合。近期走出非洲的現代人類(lèi)，距今4.8萬(wàn)年至5.9萬(wàn)年前，在中東地區與尼安德特人發(fā)生第一次接觸和基因交流，之后，他們分別遷徙至歐洲、南亞、東亞，與各地尼安德特人發(fā)生了第二次族群融合。隨后，南亞對歐洲的遷徙還將極少量的丹尼索瓦人的基因序列帶入歐洲（圖2-3）。
圖2. 現代人類(lèi)史前遷徙路線(xiàn)及其與遠古人類(lèi)的基因交流模式示意圖
圖3. 現代人類(lèi)演化及其與遠古人類(lèi)遺傳交融模式示意圖
4）基于ArchaicSeeker 2.0 對古人類(lèi)基因滲入片段精準高效地評估，研究團隊分析了全球近300個(gè)現代人群中遠古人類(lèi)基因滲入序列功能及其分布特點(diǎn)，發(fā)現它們富集于免疫，體重（ZNF169 ），心肺功能（HHAT ），紫外線(xiàn)響應和碳水化合物的代謝（HYAL1、HYAL2、HYAL3 ）等相關(guān)功能基因區域。除去這些遠古人類(lèi)滲入片段富集區域，研究團隊還檢測到了84個(gè)完全缺乏古人類(lèi)基因片段的“漸滲沙漠”區域。而在這些“漸滲沙漠”區域中，顯著(zhù)富集了與皮膚發(fā)育和角化功能有關(guān)的基因。這些發(fā)現為揭示遠古人類(lèi)基因序列滲入對現代人類(lèi)影響提供了線(xiàn)索，并為接下來(lái)進(jìn)一步研究滲入基因片段的生物學(xué)功能以及遠古人類(lèi)遺傳漸滲對現代人類(lèi)進(jìn)化的影響，提供了候選基因和研究靶標。
該工作由中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所苑鍇博士，倪旭敏博士（北京交通大學(xué)），劉暢，潘雨聞，鄧戀青年研究員（復旦大學(xué)），張瑞，高揚（上海科技大學(xué)），葛雪皊，劉姣姣博士后（復旦大學(xué)），馬西獻博士后，樓海一青年研究員（復旦大學(xué)），巫桃養博士（英國東安格利亞大學(xué)）等在徐書(shū)華博士的領(lǐng)導下完成。該項工作得到了中國科學(xué)院先導專(zhuān)項、國家自然科學(xué)基金委、上海市科委、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、英國皇家學(xué)會(huì )牛頓基金等多項基金的資助，同時(shí)得到中國科學(xué)院動(dòng)物進(jìn)化與遺傳前沿交叉卓越創(chuàng )新中心及國家遺傳與發(fā)育協(xié)同創(chuàng )新中心支持。
官方微信
