2022年2月16日，國際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所詹麗杏研究組題為“Lin28B-high breast cancer cells promote immune suppression in the lung pre-metastatic niche via exosomes and support cancer progression”的最新研究成果，闡釋了多潛能因子Lin28B在乳腺癌轉移前肺組織免疫微環(huán)境調控中的作用、機制和臨床意義。
三陰性乳腺癌是惡性程度最高的乳腺癌亞型，臨床上以侵襲性強、易復發(fā)和轉移為主要表現。由于雌激素受體、孕激素受體和HER2 擴增的缺乏，使得其對內分泌治療和靶向治療均不敏感，目前主要依靠化療和放療，約40~50%患者在接受根治手術(shù)后仍出現復發(fā)和轉移，患者平均5年生存率不足15%。因此研究乳腺癌尤其是三陰性乳腺癌早期轉移機制，揭示干預新靶點(diǎn)是當前亟待解決的問(wèn)題。
在腫瘤生長(cháng)早期階段，肺組織即可有腫瘤細胞到達，到達的腫瘤細胞有的處于生長(cháng)停滯的靜止狀態(tài)，有的則啟動(dòng)轉移灶的形成，那么發(fā)生轉移的肺組織免疫微環(huán)境有什么規律呢？研究表明，腫瘤細胞的局部生長(cháng)受到周?chē)h(huán)境的調節，如肺基質(zhì)細胞分泌的因子由于抑制腫瘤生長(cháng)而使細胞處于休眠狀態(tài)。那么，這些轉移細胞的免疫監控是如何被抑制從而啟動(dòng)轉移，并且原位腫瘤遠程調控肺組織微環(huán)境及其免疫細胞活性狀態(tài)的機制是什么，我們仍所知甚少。
在本研究中，研究人員首先依據人乳腺癌組織芯片樣本和公共數據庫信息，發(fā)現多潛能因子Lin28B的高表達與乳腺癌（特別是三陰性乳腺癌）患者預后不良密切相關(guān)，Lin28B高表達特異促進(jìn)肺轉移，與骨轉移和腦轉移無(wú)關(guān)。進(jìn)一步，研究人員通過(guò)特定乳腺癌原位移植小鼠模型證明了Lin28B的促轉移前免疫微環(huán)境抑制作用，而這是乳腺癌肺轉移關(guān)鍵因素。機制上，他們發(fā)現，Lin28B表達使轉移前肺組織中性粒細胞聚集增多和N2轉化新機制，證實(shí)PD-L2和異常表達的細胞因子流調控N2轉化的中性粒細胞增高，從而抑制轉移前肺組織CD4+/CD8+ T細胞的增殖、活化和Th1分化，因而促進(jìn)局部抑制性免疫微環(huán)境形成。在此基礎上，他們發(fā)現原發(fā)腫瘤外泌體足以誘導轉移前肺組織免疫抑制和肺轉移發(fā)生，Lin28B表達使原位腫瘤內ALDH+干細胞比例上調，這群細胞分泌的外泌體由包含低含量的let-7s家族成員，導致轉移前肺組織成纖維細胞、中性粒細胞和巨噬細胞分別釋放增多的CXCLs、IL-6和IL-10，由此引起中性粒細胞召集和N2轉化。因此，當采用IL-6和PD-L2的聯(lián)合干預，明顯解除轉移前肺組織的免疫抑制，抑制Lin28B引起的肺轉移，表明免疫抑制是Lin28B引起肺轉移的關(guān)鍵機制以及早期機制。
綜上，該研究發(fā)現Lin28B經(jīng)外泌體途徑，調節轉移前肺組織細胞因子表達進(jìn)而改變中性粒細胞表型和T細胞免疫狀態(tài)產(chǎn)生肺轉移的作用機理。由于Lin28B在三陰性乳腺癌中的廣泛表達，本研究也提示，免疫抑制可能是三陰性乳腺癌肺轉移早期微環(huán)境普遍存在的機制，這一線(xiàn)索為免疫治療方法干預肺早期微環(huán)境提供了新思路。
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所詹麗杏研究員為該論文通訊作者，祁美艷副研究員和華中科技大學(xué)附屬同濟醫院甲乳外科夏耘副主任醫師為共同第一作者。該研究獲得了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金委項目、恩施州科技計劃研究與開(kāi)發(fā)等項目的資助。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-28438-x
圖注：Lin28B通過(guò)外泌體調節轉移前肺組織免疫抑制促進(jìn)乳腺癌轉移新機制
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