2022年4月9日，國際學(xué)術(shù)期刊JCI insight在線(xiàn)發(fā)表了中科院上海營(yíng)養與健康研究所尹慧勇研究組題為 “Aldehyde dehydrogenase 2 and PARP1 interaction modulates hepatic HDL biogenesis by LXRα-mediated ABCA1 expression”的研究成果。該研究揭示了線(xiàn)粒體乙醛脫氫酶2（Aldehyde Dehydrogenase 2, ALDH2）通過(guò)直接與DNA修復酶聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（poly ADP-ribose polymerase, PARP1）相互作用調控轉錄因子肝X受體α (Liver X Receptor α, LXRα) 對ATP結合盒轉運體A1（ATP-binding cassette transporter 1, ABCA1）的轉錄，從而影響肝臟的高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein, HDL）的生成。
心血管疾病是全球范圍內發(fā)病率和死亡率最高的疾病，動(dòng)脈粥樣硬化是心血 管疾病發(fā)病的重要原因之一。動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)生發(fā)展與脂質(zhì)代謝紊亂、氧化應激、炎癥反應以及基因遺傳等密切相關(guān)。脂質(zhì)代謝中的膽固醇代謝一直是動(dòng)脈粥樣硬化的研究重點(diǎn)，并且臨床上總膽固醇（Total Cholesterol, TC）、低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein, LDL）、高密度脂蛋白水平是診斷心血管疾病的重要生化指標。血液中LDL水平的升高和HDL水平的降低是心血管疾病和動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險因素。ALDH2是人體功能性醛脫氫酶（ALDHs）家族的重要成員，在乙醛和其他醛類(lèi)的代謝中起著(zhù)重要作用。流行病學(xué)以及全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現，攜帶有ALDH2 rs671突變（喝酒臉紅基因）的人群具有更高的心血管疾病風(fēng)險；并且ALDH2 rs671突變與血液HDL-C水平具有相關(guān)性：攜帶有ALDH2 rs671突變的人群HDL-C呈顯著(zhù)性下降趨勢。由于約30-50%的東亞人群（包括中國人群）攜帶ALDH2rs671，因此，研究ALDH2在HDL代謝中作用與機制對有效預防和治療心血管疾病有重要臨床意義。
在本項目中，研究人員發(fā)現給予西方飲食的ALDH2敲除，ALDH2/LDLR雙敲，和ALDH2 rs671敲入的小鼠血漿HDL-C顯著(zhù)下降，但肝臟膽固醇水平與脂質(zhì)堆積增加，肝臟膽固醇外排生成HDL-C的重要蛋白ABCA1下調表達，提示肝臟ALDH2在調控HDL代謝中發(fā)揮重要作用。接著(zhù)，利用非靶向高分辨質(zhì)譜代謝組學(xué)發(fā)現ALDH2/LDLR雙敲小鼠與LDLR敲除小鼠相比，在給予西方飲食時(shí)血清中腺苷二磷酸核糖（ADP-Ribose）水平顯著(zhù)升高，提示PARP1通路可能參與其中。進(jìn)一步的機制研究發(fā)現：ALDH2與PARP1的入核序列結合抑制PARP1的入核，使其對LXRα的聚（ADP-核糖基）化下降，從而促進(jìn)ABCA1的表達，最終增加肝臟膽固醇的外排與生成HDL。相反，ALDH2的敲除或者突變解除降低了其對PARP1入核的抑制，使LXRα的聚（ADP-核糖基）化增加，抑制ABCA1的表達，減少肝臟膽固醇的外排，從而造成血液HDL-C水平下降。PARP1的抑制劑PJ34在A(yíng)LDH2敲除小鼠中可以逆轉由于西方飲食引起的肝臟脂質(zhì)堆積，增加ABCA1表達，升高血液HDL-C水平。結合前期的研究，在人肝臟組織中由于A(yíng)LDH2 rs671突變促進(jìn)其降解，造成蛋白水平降低，同樣減少ALDH2對PARP1入核的抑制，增加LXRα的聚（ADP-核糖基）化，從而降低ABCA1的表達和肝臟膽固醇向血漿中的外排與HDL的生成。
綜上所述，本研究闡明了肝臟ALDH2通過(guò)PARP1-LXRα-ABCA1調控HDL代謝的新機制（如圖所示），為攜帶ALDH2 rs671突變個(gè)體的血漿HDL-C下降提供了新解釋?zhuān)型麨樾难芗膊〉念A防和治療提供潛在臨床策略。尹慧勇實(shí)驗室長(cháng)期關(guān)注脂代謝與心血管疾病，前期研究發(fā)現了ALDH2在巨噬細胞中調控泡沫細胞的形成（J Clin Invest 2019;129:252-267），以及肝細胞中影響膽固醇從頭合成的分子機制（Redox Biol 2021;41:101019）。
中科院上海營(yíng)養與健康研究所博士研究生李露曉為該論文的第一作者，尹慧勇研究員為通訊作者。該工作得到了復旦大學(xué)附屬中山醫院孫愛(ài)軍教授、上海科技大學(xué)倉勇教授、武漢大學(xué)宋保亮教授、中科院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng )新中心李伯良研究員以及加拿大Alberta大學(xué)章大衛教授的大力支持。此課題得到了國家自然基金、基金委重大研究計劃、基金委外國資深學(xué)者研究基金及科技部重點(diǎn)研發(fā)計劃項目的資助，同時(shí)也得到了中國科學(xué)院營(yíng)養與健康研究所公共技術(shù)平臺與動(dòng)物平臺的大力支持。
圖：ALDH2通過(guò)PARP1調節HDL-C代謝的模式圖
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