2022年8月25日，國際學(xué)術(shù)期刊Journal of Clinical Investigation在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所胡國宏研究組題為“IL20RB mediates tumoral response to osteoclastic niches and promotes bone metastasis of lung cancer”的最新研究論文。該成果闡述了肺癌骨轉移的新機制以及治療策略。
骨是包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌在內的實(shí)體腫瘤最為頻繁的轉移靶器官，而骨轉移造成骨折、疼痛乃至病人死亡；且由于骨組織的特殊構造，腫瘤向骨轉移的調控機制與向其他軟組織的轉移有著(zhù)顯著(zhù)的不同，因此腫瘤骨轉移是眾多研究關(guān)注的焦點(diǎn)。大量研究表明，在肺癌、乳腺癌等造成的溶骨性轉移過(guò)程中，存在一個(gè)腫瘤細胞與破骨細胞之間相互促進(jìn)的惡性循環(huán)（vicious cycle）。在此循環(huán)中，腫瘤細胞分泌細胞因子或其他蛋白直接或間接的促進(jìn)破骨細胞分化成熟，而破骨細胞通過(guò)消化骨基質(zhì)，從骨基質(zhì)中釋放出大量促進(jìn)腫瘤細胞生長(cháng)的因子，從而導致播散到骨的癌細胞的快速生長(cháng)，形成骨轉移灶。因此，破骨細胞是溶骨性轉移的重要“幫兇”。但是，此前的研究一般認為破骨細胞主要是通過(guò)“破骨”即消化骨基質(zhì)來(lái)間接幫助癌細胞，而它們是否能直接作用于癌細胞則不清楚。
胡國宏研究組在研究中發(fā)現在腫瘤細胞刺激下，破骨細胞可分泌細胞因子IL19，從而促進(jìn)表達IL19受體IL20RB的肺癌細胞的增殖，導致了骨轉移的發(fā)生。他們首先通過(guò)對肺癌患者臨床樣本組學(xué)數據進(jìn)行分析，發(fā)現肺癌中IL20RB的表達與患者發(fā)生骨轉移存在高度的正相關(guān)性，并通過(guò)體內以及體外實(shí)驗發(fā)現IL20RB的確可促進(jìn)骨轉移。進(jìn)一步研究表明，IL20RB可介導腫瘤細胞對破骨細胞直接發(fā)出的促腫瘤信號的反應。腫瘤細胞誘導破骨細胞分泌IL20RB的配體IL19；而IL19則與腫瘤細胞表面的IL20RB結合并激活下游JAK1-STAT3信號，從而加強骨中腫瘤細胞的增殖能力。但是，不表達IL20RB的肺癌細胞，或者在IL20RB及IL19被抑制的情況下，則不會(huì )對破骨細胞促癌信號產(chǎn)生響應。此外，研究者還開(kāi)發(fā)了一株IL20RB的中和抗體，該抗體能有效抑制IL19與IL20RB的結合，并在體內對肺癌骨轉移起到了非常明顯的治療作用。綜上所述，這一研究闡述了破骨細胞調控腫瘤骨轉移的新機制，發(fā)現了腫瘤響應破骨細胞直接促轉移信號的關(guān)鍵通路，并支持了用中和抗體阻斷IL20RB 的轉移治療策略。
中科院上海營(yíng)養與健康研究所博士賀云飛為該論文的第一作者。上海營(yíng)養與健康研究所胡國宏研究員，上海胸科醫院姚烽醫生以及上海第十人民醫院符達研究員為該論文的共同通訊作者。該項工作得到了國家自然科學(xué)基金委員會(huì )經(jīng)費資助，以及營(yíng)養與健康所所級中心公共技術(shù)平臺的支持。
論文鏈接：https://doi.org/10.1172/JCI157917
肺癌骨轉移模式圖
圖注：腫瘤細胞能分泌GM-CSF，從而誘導破骨細胞分泌IL20RB的配體，IL19；而IL19則會(huì )與腫瘤細胞表面的IL20RB結合并激活下游的JAK1-STAT3信號，從而加強了骨中腫瘤細胞的增殖能力。
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