2022年10月27日，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所應浩研究組在Nature Communications期刊在線(xiàn)發(fā)表了標題為“Hepatic thyroid hormone signalling modulates glucose homeostasis through the regulation of GLP-1 production via bile acid-mediated FXR antagonism”的研究論文。該研究發(fā)現了甲狀腺激素能夠通過(guò)GLP-1與血糖穩態(tài)建立聯(lián)系。激活肝臟甲狀腺激素信號通路具有促胰島素分泌和降低血糖的作用，作用方式為通過(guò)抑制CYP8B1的表達而改變膽汁酸的組成，增加了具有FXR拮抗作用的non-12α-羥基膽汁酸的水平，從而通過(guò)抑制腸道FXR信號通路來(lái)增加GLP-1的產(chǎn)生，揭示了以肝臟為靶點(diǎn)的TRβ激動(dòng)劑在未來(lái)具有治療2型糖尿病的可行性。
2型糖尿病（T2DM）是一種復雜的內分泌和代謝疾病，遺傳和環(huán)境因素相互作用表現為異質(zhì)性的病理特征，并伴隨不同程度的胰島素抵抗及其他內分泌紊亂。高血糖是T2DM的基本特征，因此達到正常的血糖水平成為T(mén)2DM治療的主要目標。胰高血糖素樣肽-1（glucagon -like peptide 1, GLP-1）是一種腸道激素，在調節血糖、以葡萄糖依賴(lài)的方式促進(jìn)胰島素分泌、抑制胃排空和攝食等方面發(fā)揮重要作用。近年來(lái)GLP-1類(lèi)似物以及防止GLP-1降解的藥物現已用于治療T2DM，因此，深入探究GLP-1內源性釋放機制以及對葡萄糖穩態(tài)的調控機制將有助于為T(mén)2DM的診斷和治療提供新的理論依據和作用靶點(diǎn)。
甲狀腺激素（TH）的主要活性形式包括T3和T4,其中T3的活性最強，其生物學(xué)功能主要由TH受體（TR）介導。TR 屬于核受體超家族中的一員，是配體（T3）依賴(lài)的轉錄因子，有α和β兩種亞型，其中TRα在心臟、骨骼、肌肉和脂肪等組織中表達較高，而TRβ則主要表達在肝臟、腎臟、垂體等組織中。甲狀腺對糖代謝具有顯著(zhù)的影響，但由于甲狀腺激素在不同組織中對葡萄糖耐量和胰島素敏感性的作用可能會(huì )對機體的血糖水平產(chǎn)生不同的影響，其潛在的作用機制尚不確定。
該研究發(fā)現，甲狀腺激素（TH）的活性形式-三碘甲狀腺原氨酸（T3），可以顯著(zhù)促進(jìn)GLP-1和胰島素的分泌，從而改善了甲減模型小鼠的血糖穩態(tài)。利用GLP-1受體拮抗劑能夠抑制T3促進(jìn)胰島素分泌和降低血糖的作用，說(shuō)明T3對于血糖穩態(tài)的調控依賴(lài)于GLP-1。該研究進(jìn)一步利用肝臟組織特異性敲除甲狀腺激素受體β（TRβ）的轉基因小鼠模型以及靶向肝臟的TRβ選擇性激動(dòng)劑，發(fā)現肝臟TRβ介導的TH信號通路對于T3調控GLP-1和胰島素的分泌以及T3降低血糖的作用都是不可或缺的。同樣，在飲食誘導的肥胖小鼠模型中，靶向肝臟的TRβ選擇性激動(dòng)劑同樣能夠提高胰島素和GLP-1的水平并降低血糖。在分子機制方面，T3通過(guò)抑制肝臟CYP8B1的表達水平改變了膽汁酸的組成，并且增加了具有法尼醇X受體（FXR）拮抗作用的膽汁酸的比例，從而抑制了腸道FXR信號通路，最終促進(jìn)了GLP-1和胰島素的分泌。該研究還發(fā)現在甲狀腺功能正常的人群當中，T3水平無(wú)論是與GLP-1水平還是與具有FXR拮抗作用的膽汁酸的水平之間均具有生理學(xué)相關(guān)性。研究表明甲狀腺激素對于維持血糖穩態(tài)的重要性，揭示了肝臟TH-TRβ信號通路通過(guò)膽汁酸介導的FXR拮抗作用調控GLP-1產(chǎn)生的新機制，通過(guò)本研究將為T(mén)2DM及其相關(guān)代謝疾病的新療法的開(kāi)發(fā)奠定理論基礎。
圖注：肝臟甲狀腺激素信號通路在調控血糖穩態(tài)中的作用
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所博士研究生顏瑩為該論文的第一作者，中科院上海營(yíng)養與健康研究所應浩研究員和復旦大學(xué)附屬醫院中山醫院蔣晶晶副主任醫師為本文的通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金委員會(huì )及糖脂代謝的時(shí)空網(wǎng)絡(luò )調控重大研究計劃重點(diǎn)項目的支持，同時(shí)也得到了北京大學(xué)基礎醫學(xué)院姜長(cháng)濤研究員、天津醫科大學(xué)房中則教授、上海藥物所謝岑研究員和上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院王計秋研究員的幫助和中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所公共技術(shù)平臺和動(dòng)物平臺的支持。
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