2022年10月27日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Research在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所王蘭研究組合作發(fā)表的題為“Targeting UHRF1-SAP30-MXD4 axis for leukemia initiating cell eradication in myeloid leukemia”的最新研究成果。該研究闡明了UHRF1在急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia, AML）發(fā)展和維持過(guò)程中的作用機制并篩選得到針對UHRF1的特異小分子抑制劑，為AML臨床治療提供了理論基礎和潛在的診療策略。
AML是一種造血干/祖細胞異常的克隆性疾病，其特征是骨髓中未成熟髓系細胞增多。AML是成人中最常見(jiàn)的急性白血病，AML患者的5年總生存率為25-40%。對于不適合高強度化療的老年患者和復發(fā)或難治性AML患者，其預后更差。盡管目前化療仍然是許多AML患者的主要治療方法，但AML患者的常規化療常常不能有效地針對AML起始細胞。因此，迫切需要新的治療策略以針對AML起始細胞的自我更新。
在本研究中，研究人員發(fā)現UHRF1在A(yíng)ML患者細胞中顯著(zhù)性高表達，UHRF1的高表達與AML患者預后差具有顯著(zhù)相關(guān)性。研究人員利用Uhrf1條件性敲除小鼠模型發(fā)現，Uhrf1缺失顯著(zhù)延緩AML的發(fā)生、維持和發(fā)展，并顯著(zhù)抑制AML起始細胞的自我更新。機制上，研究人員通過(guò)在不同類(lèi)型AML細胞RNA-seq數據分析發(fā)現，敲低UHRF1能顯著(zhù)富集MYC、E2F和G2/M等信號通路。結合CUT&Tag和DNA甲基化分析發(fā)現，UHRF1通過(guò)降低靶基MXD4的DNA甲基化水平從而促進(jìn)MXD4的表達。作為MYC的拮抗劑，MXD4的高表達能顯著(zhù)抑制MYC下游信號通路。研究人員發(fā)現在小鼠AML細胞中同時(shí)敲低Uhrf1和Mxd4，Mxd4能顯著(zhù)恢復Uhrf1敲低所引起的白血病起始細胞降低和AML小鼠生存期延長(cháng)。為了進(jìn)一步研究UHRF1如何調控靶基因MXD4的表達，研究人員通過(guò)質(zhì)譜分析發(fā)現UHRF1與SAP30相互作用，并證實(shí)位于UHRF1-SRA結構域上的G572和F573位點(diǎn)能夠與SAP30直接相互作用。當在UHRF1敲低的AML細胞中對這些位點(diǎn)進(jìn)行突變后，會(huì )導致靶基因MXD4的DNA甲基化水平降低及其表達升高，同時(shí)顯著(zhù)延緩小鼠AML生存期。研究人員還發(fā)現，在A(yíng)ML細胞中SAP30通過(guò)與UHRF1相互作用共同調節靶基因MXD4的結合，從而影響其表達與AML細胞的增殖。
為了研究UHRF1在A(yíng)ML中的靶向治療效果，研究人員利用分子模擬結合深度學(xué)習的方法篩選獲得了可特異性抑制UHRF1-SRA結構域與半甲基化DNA結合的小分子抑制劑UF146，并發(fā)現UF146能顯著(zhù)抑制小鼠AML起始細胞和AML病人原代細胞增殖及自我更新能力。研究人員發(fā)現，UF146能通過(guò)抑制靶基因MXD4的DNA甲基化從而促進(jìn)其表達水平。最后，研究人員發(fā)現經(jīng)過(guò)UF146處理過(guò)的小鼠AML生存期顯著(zhù)延緩，PDX實(shí)驗表明UF146對AML病人來(lái)源的異種移植模型中具有顯著(zhù)治療效果。綜上所述，該研究揭示了UHRF1通過(guò)AML起始細胞調控AML的發(fā)生和發(fā)展，研究針對UHRF1的小分子抑制劑可能對臨床AML的治療具有重要指導意義。
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所王蘭研究員、中國科學(xué)院上海藥物研究所鄭明月研究員、上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院孫曉建研究員和中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng )新中心劉小龍研究員為該論文通訊作者，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所博士后胡成龍、博士后陳冰怡、博士生李子娟、中國科學(xué)院上海藥物研究所博士生楊天標和中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所博士畢業(yè)生徐春暉為該論文第一作者。這項工作得到了多家醫療和科研單位合作者的大力支持，包括上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院的陳賽娟院士、陳竺院士，上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬上海兒童醫學(xué)中心沈樹(shù)紅主任醫師，上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬上海市第六人民醫院常春康主任醫師和吳凌云主任醫師，復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院張群嶺主任醫師等。此課題得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部、中國科學(xué)院和醫學(xué)基因組學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室的資助。
圖. UHRF1調節AML的分子機制示意圖。
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