2022年11月17日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Death & Differentiation在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所謝東研究組題為“ARID2 mitigates hepatic steatosis via promoting the ubiquitination of JAK2”的研究成果。該研究揭示了ARID2在NAFLD發(fā)生發(fā)展中的重要作用，并為ARID2缺失的NAFLD患者提供了有潛力的治療策略。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）近年來(lái)逐步成為人類(lèi)健康的重要威脅。肝臟脂肪變性則是NAFLD的主要標志，表現為肝臟細胞內的甘油三酯（TG）聚集。如今，肥胖和糖尿病導致世界范圍內NAFLD盛行，嚴重的NAFLD會(huì )引發(fā)非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化、肝衰竭甚至肝細胞癌，從而增加肝臟相關(guān)疾病的死亡率。但是，由于NAFLD復雜的致病機理，如今尚未有有效的治療策略。據報道，遺傳因素在NAFLD進(jìn)程中發(fā)揮著(zhù)重要的作用。因此，找到影響NAFLD的關(guān)鍵基因并揭示它的功能對于治療NAFLD至關(guān)重要。
ARID2是染色質(zhì)重塑復合物SWI/SNF的亞基之一，參與了多種重要的生物學(xué)進(jìn)程。SWI/SNF復合物能夠重塑核小體并結合到特定的DNA區域，通過(guò)影響表觀(guān)遺傳修飾調控基因表達。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據表明SWI/SNF復合物的亞基在代謝穩態(tài)的維護中起著(zhù)重要的作用。例如，BAF60a被認為是一個(gè)重要的肝臟脂質(zhì)代謝的調控因子。此外，在小鼠中Arid1a的缺失會(huì )引起脂質(zhì)生成及氧化相關(guān)基因的表觀(guān)遺傳失調，進(jìn)而引發(fā)NAFLD。然而，ARID2在NAFLD發(fā)生發(fā)展中的作用尚不清楚。
該研究發(fā)現，Arid2肝臟特異性敲除的小鼠在正常飲食下7個(gè)月時(shí)會(huì )自發(fā)產(chǎn)生肝臟脂肪變性，高脂飲食則會(huì )加劇這一進(jìn)程。研究人員進(jìn)一步探索了其中的機理并揭示ARID2通過(guò)負調控JAK2-STAT5-PPARγ影響了肝臟脂質(zhì)代謝。機制研究發(fā)現，ARID2通過(guò)上調E3連接酶NEDD4L的轉錄從而促進(jìn)JAK2的泛素化。ARID2招募CARM1到NEDD4L的啟動(dòng)子區域，增加該區域組蛋白H3第17位精氨酸的不對稱(chēng)雙甲基化（H3R17me2a）從而促進(jìn)其轉錄。此外，在A(yíng)rid2肝臟特異性敲除的小鼠中，JAK2的抑制劑Fedratinib能夠有效的緩解高脂飲食誘導的肝臟脂肪變性。在商業(yè)購得的NAFLD病人的肝臟樣本中，研究人員檢測到了較低的ARID2蛋白水平并且驗證了ARID2與JAK2的負相關(guān)性。綜上所述，該研究揭示了ARID2在維護肝臟脂質(zhì)穩態(tài)中的重要作用，并為ARID2缺失的NAFLD患者提供了有效的治療策略參考。
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所博士畢業(yè)生曹慧君為文章的第一作者，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所李晶晶副研究員和謝東研究員為本文的通訊作者。該研究獲得了國家自然科學(xué)基金委和中國科學(xué)院的經(jīng)費支持，同時(shí)也得到了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所公共技術(shù)平臺和動(dòng)物平臺的支持。
????圖. ARID2維護肝臟脂質(zhì)穩態(tài)的機制示意圖
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