2023年1月3日，國際學(xué)術(shù)期刊Hepatology在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所李于研究組的最新研究成果“Intrahepatic osteopontin signaling by CREBZF defines a checkpoint for steatosis-to-NASH progression”，該研究發(fā)現了CREB/ATF堿性亮氨酸拉鏈轉錄因子CREBZF在調控非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中的作用機制，為探索“肝細胞-星狀細胞”對話(huà)的調控機制及臨床非酒精性脂肪性肝炎的治療提供了新思路與策略。
非酒精脂肪性肝病目前已成為全球最為普遍的慢性肝臟疾病，患者中約有25%將進(jìn)展為NASH。NASH是非酒精性脂肪性肝病的嚴重類(lèi)型，患者除肝臟脂質(zhì)沉積外，同時(shí)伴有肝臟炎癥損傷或纖維化病變。NASH是導致肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌的潛在致死性疾病。但是，目前NASH的具體發(fā)病機制依然不明確，且臨床上尚無(wú)有效的治療藥物。
最近，李于研究組發(fā)現CREBZF在調控胰島素誘導的肝臟脂質(zhì)合成代謝，以及肝損傷或肝切除誘導的肝臟組織再生方面發(fā)揮重要作用（Zhang F, et al, Hepatology 2018; Hu Z, et al, Hepatology 2020, Cui A, et al, Diabetes 2021），但是CREBZF對NASH的作用尚未可知。為了探究CREBZF在NASH的潛在作用，研究人員利用CREBZF肝細胞特異性敲除小鼠，通過(guò)構建高脂高果糖高膽固醇飼料飼喂的NASH小鼠模型，發(fā)現CREBZF肝細胞特異性敲除可顯著(zhù)緩解肝臟炎癥反應與纖維化病變，證實(shí)CREBZF在調控NASH發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用。研究人員通過(guò)肝臟轉錄組測序（scRNA-seq、Bulk RNA-seq），聯(lián)合細胞共培養實(shí)驗，發(fā)現CREBZF通過(guò)促進(jìn)肝細胞中細胞外基質(zhì)蛋白OPN（osteopontin，骨橋蛋白）的表達與分泌，加速肝星狀細胞的激活。對CREBZF肝細胞特異性敲除小鼠的肝臟回補OPN，可以加速肝星狀細胞活化與肝臟纖維化病變。此外，研究人員利用MicroRNA測序，發(fā)現CREBZF通過(guò)抑制肝細胞miR-6964-3p轉錄，進(jìn)而靶向增加OPN mRNA表達。在臨床NASH肝臟樣本中，CREBZF與OPN均在肝細胞中受到誘導激活，提示該調控機制對NASH診斷與治療具有潛在臨床意義。
該研究揭示了轉錄因子CREBZF通過(guò)負調控miR-6964-3p，增加OPN蛋白表達與分泌，進(jìn)而加重肝纖維化與NASH的分子機制。CREBZF可能是調節肝星狀細胞激活與肝纖維化的關(guān)鍵檢查點(diǎn)，CREBZF-OPN途徑激活可能是加重NASH病理學(xué)進(jìn)展的重要誘因。同時(shí)，該研究表明抑制肝臟CREBZF可能是逆轉肝纖維化與NASH發(fā)病的新策略。
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所李于研究員、崔奧媛副研究員、西南醫科大學(xué)附屬醫院徐勇教授為本論文通訊作者，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所馬風(fēng)光博士為本論文第一作者。該研究得到國家科技部重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委、中國博士后科學(xué)基金、瀘州市人民政府-西南醫科大學(xué)科技戰略合作項目基金的支持，同時(shí)得到中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所公共技術(shù)中心的支持。
肝臟CREBZF作為調節肝纖維化檢查點(diǎn)和NASH進(jìn)展的模式圖
在NASH進(jìn)展過(guò)程中，肝細胞CREBZF的過(guò)度激活通過(guò)抑制miR-6964-3p來(lái)增加促纖維生成因子OPN的表達和分泌，從而加速肝星狀細胞活化及肝纖維化。靶向CREBZF可能是治療NAFLD和NASH發(fā)病過(guò)程中脂質(zhì)沉積和膠原沉積兩個(gè)關(guān)鍵病理階段的理想策略。
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