2023年3月18日，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所丁秋蓉研究組在國際期刊Nature Communications在線(xiàn)發(fā)表了題為“Acute liver steatosis translationally controls the epigenetic regulator MIER1 to promote liver regeneration in a study with male mice”的研究論文。該研究發(fā)現肝臟再生過(guò)程中，肝實(shí)質(zhì)細胞的MIER1表觀(guān)因子響應脂質(zhì)動(dòng)態(tài)改變，從而調控肝實(shí)質(zhì)細胞增殖再生的機制。
哺乳動(dòng)物的健康肝臟組織在肝損傷后具有強大的再生能力。作為一種“新建再生”，在肝臟組織經(jīng)歷2/3肝切或者急性毒性損傷后，處于靜息期的肝臟細胞（主要為肝實(shí)質(zhì)細胞）會(huì )重新進(jìn)入細胞周期進(jìn)行增殖，生成新的肝臟細胞，在不到兩周的時(shí)間內恢復全部的肝臟質(zhì)量和功能。但肝臟再生能力在脂代謝紊亂的肝臟組織中顯著(zhù)減弱，如酒精或非酒精性脂肪肝、衰老肝臟等，導致肝臟損傷后無(wú)法完全恢復細胞數量和正常功能，促進(jìn)了肝纖維化、肝硬化等終末期肝病的發(fā)展。同時(shí)，臨床肝臟移植手術(shù)中，供體肝臟的脂代謝異常（如脂肪肝）也會(huì )導致其無(wú)法在受體內正常增殖，導致“小肝癥”和移植手術(shù)的失敗。
肝臟脂質(zhì)代謝穩態(tài)對維持肝臟再生潛能非常關(guān)鍵，如在肝臟再生早期會(huì )出現明顯的急性脂質(zhì)積累，并且抑制上述急性脂質(zhì)積累會(huì )嚴重影響肝臟再生。但脂質(zhì)穩態(tài)如何調控肝臟再生，同時(shí)脂代謝紊亂的肝臟為何再生潛能下降，其背后的分子機制均不清晰。
為了揭示肝臟再生過(guò)程中未知的關(guān)鍵調控因子，研究人員構建了肝臟再生的體內大規模CRISPR篩選平臺，篩選鑒定出MIER1為關(guān)鍵再生調控因子。MIER1為中胚層誘導早期反應蛋白（mesoderm induction early response 1），前期關(guān)于其研究較少，尚無(wú)MIER1在調控肝臟再生或者肝臟功能中的研究。研究人員通過(guò)肝切實(shí)驗發(fā)現MIER1作為一個(gè)表觀(guān)調控因子，在肝臟再生過(guò)程中起表觀(guān)“剎車(chē)”的作用：MIER1大量結合在細胞增殖相關(guān)基因的轉錄起始區域，抑制細胞增殖基因的表達，敲除MIER1可顯著(zhù)促進(jìn)細胞增殖相關(guān)基因的開(kāi)放程度，提高增殖相關(guān)基因的表達，促進(jìn)肝臟再生。
研究人員同時(shí)發(fā)現在肝切后小鼠的再生過(guò)程中，MIER1水平出現了短暫的蛋白表達量下調，并在再生完成后期恢復到肝切前水平，提示肝臟再生過(guò)程中存在MIER1的動(dòng)態(tài)調控機制。進(jìn)一步研究發(fā)現，MIER1響應肝臟再生過(guò)程中的脂質(zhì)急性積累，而脂質(zhì)急性積累通過(guò)調控MIER1的蛋白水平行使重要的表觀(guān)調控功能（圖1）：肝臟脂質(zhì)急性積累誘發(fā)肝實(shí)質(zhì)細胞的急性應激反應，導致核糖體翻譯過(guò)程的短暫抑制，從而影響MIER1蛋白翻譯，引起MIER1蛋白水平的動(dòng)態(tài)下調；而MIER1蛋白的下調會(huì )進(jìn)一步促進(jìn)染色質(zhì)開(kāi)放、細胞周期基因表達和肝臟再生。更有意思的是，此生理調控過(guò)程在衰老肝臟和高脂誘導的脂肪肝中明顯受損，導致MIER1一直處于一個(gè)高表達狀態(tài)，從而持續抑制細胞周期基因的表達；而敲除MIER1后衰老肝臟和高脂誘導的脂肪肝再生能力明顯提高。
綜上所述，該研究發(fā)現肝臟再生過(guò)程中脂質(zhì)的動(dòng)態(tài)改變調控了肝臟再生事件的進(jìn)行，通過(guò)大規模體內篩選鑒定出表觀(guān)因子MIER1是介導脂質(zhì)動(dòng)態(tài)信號轉變?yōu)樾迯驮偕盘柕年P(guān)鍵“橋梁”因子。在健康肝臟中，再生早期脂質(zhì)變化誘導的MIER1動(dòng)態(tài)下調促進(jìn)了肝臟再生；而在肝臟脂肪代謝紊亂條件下，MIER1的持續表達抑制了肝臟再生。研究體現了正常肝臟再生過(guò)程中脂質(zhì)代謝的時(shí)空變化與表觀(guān)重塑的高度協(xié)同性，以及病理狀態(tài)中上述協(xié)同性受損對肝臟再生修復的影響，提出了病理狀態(tài)下促進(jìn)肝臟再生的潛在策略。
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所丁秋蓉研究員為本論文通訊作者，博士生陳彥好（現為博后）、陳蘭蘭和吳曉珊為本論文共同第一作者。陳彥好博士為共同通訊作者。研究得到了中科院上海營(yíng)養與健康研究所秦駿、應浩和周犇研究員，上海交通大學(xué)附屬第六人民醫院胡承教授的大力支持。研究同時(shí)得到中國科學(xué)院戰略性先導科技專(zhuān)項、國家自然科學(xué)基金等項目基金的資助，以及中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所公共技術(shù)中心的技術(shù)支持。
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圖1: 肝臟急性脂肪變性通過(guò)MIER1促進(jìn)肝臟再生功能的機制模式圖
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