4月5日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所謝東研究組題為“PPDPF suppresses the development of hepatocellular carcinoma through TRIM21-mediated ubiquitination of RIPK1”的研究成果。該研究揭示了PPDPF在肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）發(fā)生發(fā)展中的重要作用，并為HCC的治療提供一個(gè)潛在的治療候選分子。
肝癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)生率和死亡率在世界范圍內逐年上升，成為威脅人類(lèi)的一大健康問(wèn)題。其中肝細胞癌（HCC）是最常見(jiàn)的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤。肝細胞癌由多種病因引起，受多種危險因素的影響，發(fā)病機制復雜。盡管近年來(lái)在HCC的治療方面取得了相當大的進(jìn)展，但HCC患者的預后仍然很差，因此迫切需要開(kāi)發(fā)新的有效的治療策略。
胰腺祖細胞分化和增殖因子（PPDPF）位于20號染色體，包含345bp，編碼114個(gè)氨基酸，2008年首次報道在斑馬魚(yú)中調控胰腺外分泌細胞的分化和增殖。近幾年來(lái)，在對哺乳動(dòng)物的研究中陸續發(fā)現PPDPF在多種腫瘤中可能發(fā)揮著(zhù)重要的調控作用，然而PPDPF在HCC發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮的生物學(xué)功能和相關(guān)分子機制尚不清楚。
該研究發(fā)現，PPDPF在肝癌中表達顯著(zhù)下調，PPDPF低表達的患者預后較差。在肝癌小鼠模型中敲除Ppdpf促進(jìn)HCC的發(fā)生發(fā)展。分子機制研究表明PPDPF缺失抑制NF-κB信號通路的激活，使肝細胞發(fā)生細胞凋亡，進(jìn)而引發(fā)補償性的細胞增殖。進(jìn)一步研究揭示PPDPF可以與RIPK1發(fā)生相互作用，通過(guò)招募TRIM21促進(jìn)RIPK1 140位賴(lài)氨酸K63連接的泛素化，從而激活NF-κB信號通路。在臨床樣本中，研究人員發(fā)現PPDPF的表達和NF-κB激活標志p-P65的表達呈正相關(guān)。綜上所述，該研究揭示了PPDPF調控NF-κB信號通路的新機制，同時(shí)提示PPDPF可能是一種治療肝癌的潛在候選分子。
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所博士畢業(yè)生王怡康、馬寧和博士研究生徐盛為文章的共同第一作者，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所李晶晶研究員和謝東研究員為本文的通訊作者。該研究獲得了國家自然科學(xué)基金委和中國科學(xué)院的經(jīng)費支持，同時(shí)也得到了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所公共技術(shù)平臺和動(dòng)物平臺的支持。
圖. PPDPF調控NF-κB信號通路和肝癌發(fā)生發(fā)展機制示意圖
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