2023年5月24日，國際學(xué)術(shù)期刊Science Advances在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所邵振研究組題為“Charting a high-resolution roadmap for regeneration of pancreatic β cells by in vivo transdifferentiation from adult acinar cells”的合作研究論文。該成果揭示了一系列影響體內誘導成年小鼠腺泡細胞轉分化實(shí)現胰島β細胞再生的關(guān)鍵因子。
成年哺乳動(dòng)物再生功能性細胞的能力非常有限，但令人振奮的是，體內轉分化通過(guò)譜系重編程過(guò)程，誘導其他完全分化的細胞轉分化，實(shí)現了功能性細胞的再生。以胰腺β細胞再生為例，已有研究報道，通過(guò)Mafa，Pdx1，和Ngn3（M3因子）這三個(gè)轉錄因子的慢病毒載體，實(shí)現了將成年小鼠的胰腺腺泡細胞體內誘導重編程為胰島β細胞的轉分化過(guò)程。通過(guò)體內誘導轉分化再生的β細胞可以產(chǎn)生并分泌胰島素，并且在小鼠體內不會(huì )引起排異反應，非常有望用于治愈糖尿病。腺泡細胞是胰腺中最豐富的細胞類(lèi)型，占比高達99%，可以為β細胞再生提供理想的來(lái)源，而且胰腺微環(huán)境還能促進(jìn)再生的β細胞成熟并形成胰島樣結構。對于誘導腺泡細胞再生β細胞這一體內轉分化過(guò)程，目前的了解還停留在表層，細胞的命運發(fā)生了怎樣的變化，有哪些因子在這個(gè)過(guò)程中起關(guān)鍵作用，還需要更深入的研究和解讀。
邵振研究組與同濟大學(xué)李維達研究組合作開(kāi)展了對體內誘導成年小鼠腺泡細胞轉分化為β細胞的單細胞轉錄組研究。首先，從宏觀(guān)上看，轉分化過(guò)程的細胞軌跡在早期階段是單線(xiàn)的，被定義為階段一；而在后期階段是二分叉的，被定義為階段二，且分叉點(diǎn)處延伸出的兩條細胞命運路線(xiàn)分別對應重編程成功的誘導型β細胞和重編程失敗的細胞。分別對這兩個(gè)階段的進(jìn)一步研究發(fā)現，p53在階段一通過(guò)調控細胞周期阻滯發(fā)揮重編程阻礙因子的作用，Dnmt3a在階段二高表達導致細胞走向重編程失敗的命運終點(diǎn)。而且，敲除p53或者降低Dnmt3a的表達水平都會(huì )提高β細胞再生的效率。總而言之，該研究描繪了體內誘導成年小鼠腺泡細胞轉分化為胰島β細胞的高分辨率轉錄圖譜，發(fā)現了一系列重要調控因子，為優(yōu)化哺乳動(dòng)物體內再生提供了詳細的分子藍圖。
同濟大學(xué)博士劉剛、中科院上海營(yíng)養與健康研究所博士生李雅娜以及美國賓州州立大學(xué)博士生李木山為該論文的共同第一作者。同濟大學(xué)李維達教授、上海營(yíng)養與健康研究所邵振研究員以及同濟大學(xué)張振寧副教授為該論文的共同通訊作者。該項工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃以及上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì )重點(diǎn)項目經(jīng)費資助。
論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg2183
圖注：該圖描述了M3因子體內誘導腺泡細胞向β細胞轉分化過(guò)程中阻礙因子的工作機制設想。p53在階段一短暫地上調，作為重編程阻礙因子發(fā)揮作用。而Dnmt3a在階段二的異質(zhì)性表達可能導致細胞命運發(fā)生改變：Dnmt3a的適度表達使細胞重編程成功，最終轉化為β細胞；Dnmt3a的高表達導致細胞重編程失敗，細胞最終呈現的分子特征包括：Ptf1a（腺泡細胞標記基因）、Dnmt3a高表達，Ins2（β細胞標記基因）低表達。
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