7月28日，國際學(xué)術(shù)期刊Advanced Science在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所楊黃恬研究組與同濟大學(xué)附屬東方醫院高崚研究組合作發(fā)表的研究論文“hESC-Derived Epicardial Cells Promote Repair of Infarcted Hearts in Mouse and Swine”。該研究發(fā)現后移植人多能干細胞（hPSCs）源心外膜細胞（hEPs）可改善小鼠和豬心肌梗死（心梗）后心功能、抑制疤痕形成，并發(fā)現hEPs通過(guò)抑制干擾素IFN-b介導的炎癥反應，進(jìn)而促進(jìn)梗死心肌修復的旁分泌新因子新機制。
心梗導致不可逆的心肌細胞死亡，丟失的心肌細胞被纖維疤痕替代，繼而導致心臟功能適應不良甚至心力衰竭，嚴重威脅患者健康和生命。同時(shí)，心梗導致其它非心肌細胞死亡和心肌組織破壞；而急性心梗后過(guò)度炎癥反應又加重了心肌損傷。因此，發(fā)現適度調控急性心梗后炎癥微環(huán)境、激活心臟內源性修復機制和方法對發(fā)展促進(jìn)梗死心肌修復的策略具有重要意義。心外膜細胞主要分布在心包膜臟層，為間皮細胞，在心臟發(fā)育過(guò)程中通過(guò)上皮間質(zhì)轉化參與冠狀動(dòng)脈形成與心肌細胞增殖調控。移植心臟分離的心外膜來(lái)源細胞具有促進(jìn)小鼠梗死心肌修復的作用，但機制遠未闡明。hEPs作為支持細胞與hPSCs源心肌細胞（hCMs）共移植促進(jìn)hCMs肌絲結構成熟和駐留，但尚不清楚hEPs是否具有促進(jìn)梗死心肌修復的作用。
研究人員利用小鼠和豬心梗模型，結合多種研究方法發(fā)現心梗急性期移植hEPs促進(jìn)小鼠心功能恢復、抑制疤痕形成，并伴隨著(zhù)單核/巨噬細胞浸潤減少、修復型巨噬細胞增多、促進(jìn)心肌細胞存活和血管、淋巴管新生。機制分析發(fā)現hEPs移植顯著(zhù)抑制梗死心肌炎癥反應，尤其是下調I型干擾素（IFN-I）信號；IFN-I受體激動(dòng)劑RO8191削弱hEPs介導的抑制炎癥反應、促進(jìn)修復型巨噬細胞極化和心肌修復的作用；質(zhì)譜篩選和多方驗證發(fā)現hEPs分泌內凝集蛋白（ITLN1），其可與IFN-β結合，模擬hEPs抑制IFN-I介導的炎癥反應和促進(jìn)修復型巨噬細胞極化的作用；移植ITLN1敲低的hEPs則取消hEPs在梗死心臟抑制IFN-I信號、炎癥調控和心肌修復作用。進(jìn)一步，在更接近臨床的豬心梗模型證明移植hEPs抑制炎癥反應、促進(jìn)豬梗死心肌修復，且未觀(guān)察到器官毒性。綜上，hEPs移植促進(jìn)小鼠和豬梗死心肌修復，其主要機制之一是hEPs分泌的ITLN1與IFN-β相互作用，進(jìn)而抑制IFN-I途徑介導的巨噬細胞炎癥反應、促進(jìn)修復型巨噬細胞極化。該研究揭示了hEPs及分泌的蛋白因子通過(guò)抑制IFN-I途徑調控炎癥反應，進(jìn)而促進(jìn)心肌修復的重要作用，并發(fā)現了調控IFN-β的新模式和調控炎癥反應的新機制，證明精確調控急性心梗后炎癥反應對心肌修復至關(guān)重要、提示hEPs有可能成為心梗后心肌修復的新型細胞來(lái)源。
楊黃恬研究組博士研究生羅小玲和江蕓為該論文共同第一作者，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所楊黃恬研究員和同濟大學(xué)附屬東方醫院高崚研究員為該論文通訊作者。該工作得到科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、中國科學(xué)院戰略性先導科技專(zhuān)項、國家自然科學(xué)基金和上海高校高峰學(xué)科(第四類(lèi))基金的資助；并獲得中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所所級中心公共技術(shù)平臺和上海市東方醫院醫學(xué)影像科戴工華老師的幫助及論文回修時(shí)中國醫科院阜外醫院王利教授的幫助。
hPSCs源心外膜細胞通過(guò)分泌的內凝集蛋白調控炎癥反應、促進(jìn)梗死心肌修復的模式圖
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