7月25日，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所陳雁研究組在國際學(xué)術(shù)期刊Molecular and Cellular Endocrinology在線(xiàn)發(fā)表了題為“PAQR9 regulates glucose homeostasis in diabetic mice and modulates insulin secretion in β cells in vitro under stress conditions”的研究論文。該研究發(fā)現孕酮和脂聯(lián)素受體PAQR9在糖尿病小鼠的葡萄糖穩態(tài)中具有調節作用，還可以減少脂肪肝的形成和脂肪堆積。該工作表明PAQR9有望成為非酒精性脂肪肝病和糖尿病的潛在治療靶點(diǎn)。
近年來(lái)陳雁研究組發(fā)現PAQR9通過(guò)與BAG6的DUF3538結構域相互作用參與內質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)量控制(You et al., 2020)。此外，PAQR9能通過(guò)調節肝臟細胞的轉錄因子PPARα的穩定性，參與饑餓誘導肝臟酮體生成和脂肪酸氧化(Lin et al., 2021)。然而，PAQR9如何影響葡萄糖穩態(tài)目前尚不清楚。
為了探究PAQR9在葡萄糖穩態(tài)中的作用，研究人員對全身敲除Paqr9的小鼠及其對照組注射鏈脲佐菌素（STZ）誘導1型糖尿病小鼠模型，并用HFD喂養聯(lián)合STZ注射誘導2型糖尿病小鼠模型。研究結果表明，Paqr9缺失改善了兩種糖尿病小鼠模型的高血糖和葡萄糖耐量，減少了2型糖尿病小鼠胰島中β細胞的凋亡。此外，Paqr9缺失也改善了HFD誘導的肝臟脂肪變性和白色脂肪組織的肥胖。由于之前的研究發(fā)現PAQR9通過(guò)與BAG6的DUF3538結構域相互作用，調節BAG6介導的錯定位膜蛋白的蛋白質(zhì)量控制，研究人員推測在胰島β細胞系Min6中過(guò)表達DUF3538結構域，可以減弱PAQR9與BAG6的結合，解除PAQR9對錯誤定位蛋白的抑制作用，改善BAG6介導的蛋白質(zhì)量控制，從而增強胰島素的分泌。進(jìn)一步研究證實(shí)了這一推測，在應激條件下過(guò)表達DUF3538結構域抑制PAQR9功能能夠增加Min6細胞胰島素分泌能力，這可能是通過(guò)降低細胞內內質(zhì)網(wǎng)應激水平引起的。
這一研究揭示了PAQR9在糖脂代謝中具有調節作用，抑制PAQR9的功能可能對2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等代謝紊亂患者有益。尋找利用小分子化學(xué)物質(zhì)抑制PAQR9功能的手段，可以作為未來(lái)對抗代謝紊亂的新策略。
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所陳雁研究員為該論文的通訊作者，博士研究生李姿璇為該論文的第一作者。該項工作得到了國家自然科學(xué)基金委和科技部的資助，也得到了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所公共技術(shù)平臺和動(dòng)物平臺的支持。
圖：PAQR9在葡萄糖穩態(tài)、肝脂肪變性和肥胖中的作用
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