6月26日，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所陳雁和楊立峰團隊合作在國際學(xué)術(shù)期刊Science Advances在線(xiàn)發(fā)表了題為“Lactate transported by MCT1 plays an active role in promoting mitochondrial biogenesis?and enhancing TCA flux in skeletal muscle”的研究論文。該研究揭示了骨骼肌單羧酸轉運蛋白MCT1介導了肌纖維胞內、胞外乳酸轉運的生理過(guò)程，發(fā)現由MCT1介導的乳酸增加了骨骼肌線(xiàn)粒體生物合成及功能，促進(jìn)了骨骼肌氧化型肌纖維的產(chǎn)生，提高機體運動(dòng)耐力，改善代謝等一系列表型。
George Brooks教授曾于二十世紀八十年代提出了“乳酸穿梭”理論，該理論認為乳酸作為能量底物，由以糖酵解供能為主的細胞或組織產(chǎn)生，經(jīng)過(guò)循環(huán)運輸，繼而被以氧化代謝功能為主的細胞或組織消耗。骨骼肌作為機體最大的能量代謝器官，既是產(chǎn)生乳酸，也是消耗乳酸的主要場(chǎng)所。骨骼肌中乳酸的轉運依賴(lài)MCT家族蛋白，尤其是MCT1和MCT4。早在1998年，科學(xué)家就已發(fā)現MCT1在骨骼肌中的表達分布與骨骼肌氧化能力呈正相關(guān)，而MCT4則相反，呈現負相關(guān)。哺乳動(dòng)物骨骼肌主要由四種不同肌球蛋白以及不同代謝特征的肌纖維構成，肌纖維作為骨骼肌組織的一類(lèi)特殊細胞，包括氧化型的慢收縮1型肌纖維，氧化型的快收縮2A型肌纖維，以及糖酵解型的2X和2B型肌纖維。骨骼肌的代謝特征即取決于這四類(lèi)肌纖維的組成比例，骨骼肌的氧化代謝能力越強，則代表組成此骨骼肌的氧化型肌纖維比例越高；若骨骼肌氧化代謝能力越弱，則相反。然而，不同類(lèi)型肌纖維之間的乳酸轉運，MCT1在不同類(lèi)型骨骼肌肌纖維中的特異分布及功能尚未被清楚揭示。
研究人員首先通過(guò)免疫熒光觀(guān)察到骨骼肌肌纖維的單羧酸轉運體MCT1和MCT4存在特異性分布，這一結果提示了肌纖維細胞之間可能存在著(zhù)依賴(lài)于MCT1和MCT4的“乳酸穿梭”現象。由于MCT1在骨骼肌中的表達遠高于MCT4，研究人員通過(guò)構建骨骼肌特異敲除MCT1的動(dòng)物模型（mKO），對骨骼肌肌纖維中MCT1介導的乳酸代謝進(jìn)行進(jìn)一步探究。結果表明，mKO小鼠表現出更好的運動(dòng)耐力，氧化型肌纖維比例顯著(zhù)增加，而糖酵解型肌纖維比例則顯著(zhù)減少。在代謝層面，研究人員通過(guò)代謝流技術(shù)及代謝組學(xué)，結合多種動(dòng)物學(xué)實(shí)驗發(fā)現mKO小鼠糖耐量改善，代謝率提高，骨骼肌三羧酸循環(huán)對于葡萄糖的利用增加。在機制探究層面，研究人員提出了乳酸在骨骼肌肌纖維中的轉運依賴(lài)兩個(gè)“穿梭”途徑的觀(guān)點(diǎn)，即肌纖維“細胞間的乳酸穿梭”以及氧化型肌纖維“細胞內的乳酸穿梭”，并通過(guò)MCT1骨骼肌的特異敲除對此觀(guān)點(diǎn)加以驗證。正常肌纖維細胞間的乳酸轉運依賴(lài)MCT1和MCT4的共同參與，乳酸由糖酵解型的肌纖維細胞產(chǎn)生，經(jīng)MCT4轉運體轉運出胞外，再通過(guò)氧化型肌纖維上的MCT1轉運體攝取乳酸進(jìn)入胞內。在氧化型肌纖維胞內，線(xiàn)粒體同樣通過(guò)MCT1將乳酸攝取進(jìn)入線(xiàn)粒體，再經(jīng)線(xiàn)粒體LDH作用消耗等摩爾量的NAD+，將乳酸轉化成丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)。而在骨骼肌MCT1功能缺失的情況下，乳酸進(jìn)入氧化型肌纖維及進(jìn)入線(xiàn)粒體的過(guò)程同時(shí)受阻，胞內NAD+水平增加，依賴(lài)NAD+的去乙酰化酶SIRT1活性增加，PGC-1α的去乙酰化水平及其活性相應增加，因而促進(jìn)了氧化型肌纖維的產(chǎn)生，提高了線(xiàn)粒體的生物合成過(guò)程及其生物活性和功能，最終帶來(lái)一系列肌肉功能的改變。
本研究首次從肌纖維與細胞層面揭示了乳酸轉運的生理過(guò)程，既是對George Brooks教授“乳酸穿梭”理論的進(jìn)一步驗證與完善，也是對骨骼肌生理過(guò)程的進(jìn)一步揭示，為骨骼肌生理、病理探究提供了新的理論基礎。此外，骨骼肌肌纖維類(lèi)型轉換長(cháng)久以來(lái)一直都是運動(dòng)生理學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。鑒于肌纖維類(lèi)型不同的代謝特征以及不同的抗損傷、抗衰老能力，亦或是對于不同運動(dòng)形式的貢獻度，本研究也為靶向骨骼肌的代謝改善、病理?yè)p傷以及運動(dòng)生理學(xué)研究提供了新的探究基礎。
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所陳雁研究員和楊立峰研究員為該論文的共同通訊作者。營(yíng)養與健康所博士畢業(yè)生張玲玲、博士研究生辛晨浩為該論文的共同第一作者。該研究得到了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委以及上海市重大科技項目的資助，同時(shí)得到中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所所級公共技術(shù)中心實(shí)驗動(dòng)物技術(shù)平臺、高分辨質(zhì)譜技術(shù)系統和分析測試技術(shù)平臺的支持。
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https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn4508
MCT1介導骨骼肌肌纖維乳酸穿梭的細胞和分子模型
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