10月19日，美國科學(xué)院院刊（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）在線(xiàn)發(fā)表中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所王瑩研究組和時(shí)玉舫研究員題為“MHC Class Ib-restricted CD8+ T Cells Possess Strong Tumoricidal Activities”的研究成果，發(fā)現一種具有強效腫瘤殺傷功能、抵抗耗竭的T細胞亞群，并揭示其識別與活化的細胞與分子機制。
CD8+ T細胞是抗腫瘤免疫應答的核心。目前，以CD8+ T細胞為基礎的腫瘤免疫治療策略（如CAR-T細胞、TCR-T細胞）的研究方興未艾，然而其普適性低、實(shí)體腫瘤分布差、易于呈現耗竭表型，以及生產(chǎn)的高額成本是腫瘤免疫治療實(shí)現突破的關(guān)鍵瓶頸問(wèn)題。其核心問(wèn)題之一是缺乏具有廣譜腫瘤殺傷能力的通用型T細胞原型的認識，無(wú)法形成“off-the-shelf”T細胞治療產(chǎn)品。
研究發(fā)現，主要組織相容抗原Ib分子（major histocompatibility complex, MHC）限制性CD8+ T（Ib-CD8+ T）細胞具有廣譜腫瘤殺傷能力。這群Ib-CD8+ T細胞不僅能夠廣泛殺傷多種腫瘤細胞，如黑色素瘤、腸癌、肺癌、肝癌等，而且能夠直接殺傷MHC I類(lèi)分子缺失的腫瘤細胞，在實(shí)現高效腫瘤殺傷功能的同時(shí)，并不損傷正常組織。通過(guò)單細胞轉錄組與單細胞TCR測序聯(lián)合分析，研究發(fā)現這群腫瘤殺傷性Ib-CD8+ T細胞高表達細胞殺傷因子，如IFN 、GZMA、GZMB等，同時(shí)耗竭相關(guān)分子如PD-1、TIM3和TOX-1呈現低表達。更為顯著(zhù)的是，Ib-CD8+ T細胞用于治療實(shí)體腫瘤時(shí)，可以呈現腫瘤部位的顯著(zhù)聚集和寡克隆擴增，有效抑制腫瘤生長(cháng)，延長(cháng)荷瘤小鼠壽命。此外，類(lèi)似的腫瘤殺傷性CD8+ T細胞也可以在人的實(shí)體腫瘤組織中觀(guān)察到。
在上述研究基礎上，研究解析并揭示Ib-CD8+ T細胞被激活和執行抗腫瘤免疫應答的分子基礎。研究發(fā)現，MHC Ia分子為Ib-CD8+ T細胞的活化和功能執行提供重要信號，其作用于Ib-CD8+ T細胞時(shí)，可以顯著(zhù)降低Ib-CD8+ T細胞的活化閾值。利用基因編輯技術(shù)或中和抗體阻斷，研究明確Tbet和NKG2D信號通路是MHC Ia分子預激活I(lǐng)b-CD8+ T細胞抗腫瘤免疫功能的關(guān)鍵通路。該研究首次揭示Ib-CD8+ T細胞強而高效的腫瘤殺傷功能，不僅拓展了CD8+ T細胞抗腫瘤免疫應答特性的理解，同時(shí)為開(kāi)發(fā)以Ib-CD8+ T細胞為基礎的腫瘤免疫治療策略奠定了扎實(shí)基礎。
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所博士后李清、林良宇為該論文的共同第一作者。中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所王瑩研究員、時(shí)玉舫研究員為論文的共同通訊作者。該工作得到了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金委的資助，以及中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所所級公共技術(shù)平臺和動(dòng)物平臺的支持。
圖注：腫瘤殺傷性MHC Ib限制性CD8+ T細胞在腫瘤部位克隆擴增
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