10月31日，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所孫宇研究組在國際學(xué)術(shù)期刊Nature Metabolism在線(xiàn)發(fā)表了題為“PDK4-dependent hypercatabolism and lactate production of senescence cells promotes cancer malignancy”的研究論文。該研究揭示了衰老相關(guān)分泌表型（SASP）廣譜表達的同時(shí)一種關(guān)鍵代謝因子-丙酮酸脫氫酶激酶4(PDK4)在衰老細胞中顯著(zhù)上調，后者可以介導衰老細胞代謝重編程并使其呈現一種葡萄糖高分解代謝的特性。相關(guān)工作系統解析了細胞衰老、乳酸生成、器官退行和增齡相關(guān)疾病之間的關(guān)聯(lián)，并開(kāi)創(chuàng )了相應的干預策略。
在深度分析衰老細胞的表達特征和代謝活性時(shí)，研究組注意到與葡萄糖分解代謝有關(guān)的蛋白酶PDK4在細胞衰老過(guò)程中顯著(zhù)上調，并且在不同類(lèi)型衰老細胞中均有出現。在表達規律上，PDK4跟大多數SASP因子幾乎同步上調，此后基本維持在一個(gè)平臺期，并且在基質(zhì)細胞中的幅度顯著(zhù)高于癌細胞。在對前列腺癌和乳腺癌臨床樣本進(jìn)行分析時(shí)，發(fā)現化療后階段癌癥患者病灶中PDK4的表達水平同組織中的細胞衰老程度直接相關(guān)，并跟療后階段癌癥患者的生存期之間負相關(guān)。這些數據表明，PDK4在衰老細胞群中的表達可能具有重要的病理意義。
研究人員進(jìn)而發(fā)現與增殖細胞相比，衰老細胞的糖酵解強度和TCA循環(huán)活性均發(fā)生了深刻變化。與葡萄糖酵解密切相關(guān)的代謝物如DHAP、GAP和3-PG的產(chǎn)量均有上升，后兩者的變化表明衰老細胞能進(jìn)一步利用一些中間代謝物，如檸檬酸、α-酮戊二酸、谷氨酸、琥珀酸、富馬酸和蘋(píng)果酸。一些酵解支路和TCA循環(huán)相關(guān)的基因，如GLUT1、MCT4、HIF1α、PGK1、PGI和CS普遍在衰老細胞中上調表達。在基于荷瘤小鼠的預臨床試驗中，發(fā)現衰老細胞的存在加速了腫瘤進(jìn)展，但敲除PDK4之后這一趨勢則被明顯抑制。盡管PDK4特異性抑制劑PDK4-IN的單獨治療沒(méi)有產(chǎn)生明顯益處，但化療藥物MIT治療則導致腫瘤顯著(zhù)縮小。當PDK4-IN與MIT聯(lián)合使用時(shí)，研究人員觀(guān)察到腫瘤進(jìn)一步縮小；與安慰劑組相比，腫瘤體積總體降低了75.1%。組織學(xué)分析表明，接受MIT治療的小鼠腫瘤組織中SA-β-GAL陽(yáng)性水平升高，但PDK4-IN給藥則導致SA-β-GAL陽(yáng)性率降低，暗示PDK4可能會(huì )促進(jìn)化療條件下動(dòng)物體內衰老進(jìn)程。
研究人員隨后選擇在治療開(kāi)始后的第7天從體內解剖腫瘤，而這是耐藥性克隆出現之前的一個(gè)重要時(shí)間點(diǎn)。與安慰劑組相比，MIT本身導致癌細胞顯著(zhù)的DNA損傷和凋亡。雖然PDK4-IN單獨用藥既不能引起典型的DDR，也不能誘導細胞凋亡，但與MIT聯(lián)合使用則對提高這些指標有顯著(zhù)效果。在MIT給藥后，典型的凋亡指標尤其caspase 3自裂解增加，而PDK4-IN與MIT聯(lián)用則進(jìn)一步增強了這一趨勢。將PDK4靶向藥物與經(jīng)典化療相結合可增強腫瘤對治療的反應，而不會(huì )引起嚴重的全身性細胞毒效應，肝腎等主要器官功能未受影響，說(shuō)明這一組合方案的可行性和安全性，具有將來(lái)向臨床轉化的良好前景。
圖注：?衰老細胞PDK4介導的代謝重編程和乳酸富集型微環(huán)境對于癌癥等增齡性疾病的影響
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所博士生竇雪峰、濱州醫學(xué)院教授付強以及復旦大學(xué)附屬中山醫院泌尿外科龍啟來(lái)博士為該論文共同第一作者。中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所孫宇研究員、華東理工大學(xué)藥學(xué)院趙玉政教授為共同通訊作者。該工作得到中國科學(xué)院戰略先導科技專(zhuān)項、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、上海市科委以及中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所所級公共技術(shù)平臺和動(dòng)物平臺的支持。
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