人類(lèi)的惡性腫瘤依據病理學(xué)分為癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤和黑色素瘤等類(lèi)型，胃腸道間質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的肉瘤。早期的胃腸道間質(zhì)瘤屬于良性腫瘤，但有部分會(huì )進(jìn)展成為致命的惡性腫瘤，是什么力量讓它們走上“不歸路”的？
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所—長(cháng)征醫院聯(lián)合轉化醫學(xué)中心王躍祥研究團隊解答了這個(gè)問(wèn)題，在國際上首次解析了胃腸道間質(zhì)瘤惡性進(jìn)展新機制，鑒定出位于22號染色體的主要抑癌基因，解析了DEPDC5抑癌基因的失活是間質(zhì)瘤惡性進(jìn)展的重要分子機制，提供了區分間質(zhì)瘤惡性程度的分子標記物，為間質(zhì)瘤的精準治療提供了實(shí)驗依據。該研究成果于北京時(shí)間10月22日凌晨發(fā)表于美國《國家科學(xué)院院刊》。
王躍祥表示，每一類(lèi)型腫瘤都有其特定的癌癥基因。胃腸道間質(zhì)瘤主要癌癥基因是一個(gè)名為KIT的癌基因。早期間質(zhì)瘤已經(jīng)含有KIT基因的突變，提示從早期間質(zhì)瘤進(jìn)展為晚期使人致死的間質(zhì)瘤需要KIT癌基因以外的分子機制。
研究人員在優(yōu)化新型驅動(dòng)基因發(fā)現的基礎上，從生物學(xué)角度，建立了一套胃腸道間質(zhì)瘤驅動(dòng)基因的研究體系。首次發(fā)現了間質(zhì)瘤中位于22號染色體的新型抑癌基因DEPDC5，證明其編碼蛋白DEPDC5能抑制間質(zhì)瘤細胞增殖和生長(cháng)。這個(gè)蛋白正常發(fā)揮功能時(shí)，可以阻止間質(zhì)瘤的生長(cháng)。但是，當這一蛋白由于其編碼基因突變而處于失活狀態(tài)、且間質(zhì)瘤惡性程度越高時(shí)，該蛋白表達量越低。研究表明，DEPDC5蛋白的失活會(huì )促進(jìn)間質(zhì)瘤的惡性進(jìn)展。
“學(xué)術(shù)界20年前就推測胃腸道間質(zhì)瘤22號染色體存在抑瘤基因，今天我們終于找到了這個(gè)腫瘤基因。”王躍祥進(jìn)一步解釋?zhuān)霸缙陂g質(zhì)瘤體積小，生長(cháng)能力有限，原因之一是DEPDC5起抑癌功能，一旦DEPDC5失活（主要原因是基因突變），間質(zhì)瘤増殖能力就增強，推動(dòng)其向惡性方向發(fā)展。遺憾的是，16.4%的胃腸道間質(zhì)瘤患者都屬于這種情況。”
據介紹，臨床中，治療胃腸道間質(zhì)瘤的一線(xiàn)藥物是靶向作用于其癌基因KIT的格列衛 （伊馬替尼），格列衛顯著(zhù)延長(cháng)了晚期間質(zhì)瘤患者的生存期，但在臨床經(jīng)常發(fā)現其對間質(zhì)瘤的治療效果存在個(gè)體差異。
為了進(jìn)一步解析其背后的分子機制，王躍祥團隊經(jīng)過(guò)大量的研究工作，發(fā)現DEPDC5蛋白的失活會(huì )降低格列衛對間質(zhì)瘤的治療效果。為了讓格列衛對DEPDC5蛋白失活的患者也能有很好的療效，團隊進(jìn)一步研究發(fā)現，另一種藥物依維莫司具有和DEPDC5蛋白類(lèi)似的功能，且能夠彌補DEPDC5蛋白失活的缺陷。研究表明，依維莫司和格列衛“雙管齊下”，對間質(zhì)瘤的抑制具有顯著(zhù)的協(xié)同作用，能產(chǎn)生“1+1>2”的效果。
“對于DEPDC5失活的間質(zhì)瘤，單用格列衛效果有限。服用依維莫司或回補DEPDC5，能抑制腫瘤細胞的生長(cháng)，如果聯(lián)用格列衛，效果顯著(zhù)增強。” 王躍祥說(shuō)。
專(zhuān)家認為，此項研究對晚期間質(zhì)瘤的治療和有效預防、延緩間質(zhì)瘤的進(jìn)展意義重大；為DEPDC5失活的間質(zhì)瘤患者帶來(lái)了福音，為未來(lái)的臨床應用奠定了理論基礎。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.1914542116
作者：何靜 來(lái)源：中國科學(xué)報
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