1月5日，中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院神經(jīng)科學(xué)研究所、神經(jīng)科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室以及中科院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心蔡時(shí)青研究組在《分子細胞》（Molecular Cell）雜志上發(fā)表了題為“鉀離子通道四聚化組裝需要內質(zhì)網(wǎng)伴侶分子參與”的研究論文。該研究揭示了鉀離子通道結構與功能形成的分子機制，為離子通道相關(guān)疾病機制和干預研究提供了新的線(xiàn)索。
離子通道選擇性地跨膜通透離子，是生物體電活動(dòng)的分子基礎。它參與神經(jīng)傳導、心臟跳動(dòng)、肌肉收縮和腺體分泌等諸多生命過(guò)程。離子通道需要多個(gè)亞基組裝在一起，形成有功能的蛋白復合物。離子通道多亞基組裝和功能形成過(guò)程通常發(fā)生在細胞內質(zhì)網(wǎng)中，但具體的分子機制仍不清楚。通過(guò)正向遺傳學(xué)方法，研究人員發(fā)現一個(gè)定位于內質(zhì)網(wǎng)上的伴侶分子DNJ-1影響線(xiàn)蟲(chóng)ERG家族鉀離子通道合成過(guò)程。人的DNJ-1同源蛋白DNAJB12 和DNAJB14也可以調控人類(lèi)hERG鉀離子通道合成。hERG鉀離子通道功能失常會(huì )導致長(cháng)QT綜合癥，造成猝死。下調DNAJB12 和DNAJB14功能會(huì )導致心肌細胞產(chǎn)生類(lèi)似長(cháng)QT綜合癥的一些電生理特征，如：動(dòng)作電位時(shí)程延長(cháng)，產(chǎn)生早后去極化現象；而提高細胞內伴侶分子表達量可以恢復一些在長(cháng)QT綜合癥病人中發(fā)現的hERG突變體功能。進(jìn)一步研究發(fā)現，DNAJB12 和DNAJB14穩定hERG新生蛋白，促進(jìn)它們四聚化形成有功能的離子通道復合物。這些伴侶分子以四聚體和二聚體形式存在，解聚的伴侶分子仍然保留了穩定離子通道新生蛋白的功能，但不能促進(jìn)離子通道亞基組裝。
該研究還發(fā)現內質(zhì)網(wǎng)上的伴侶分子蛋白能夠促進(jìn)其它離子通道的折疊和聚合，表明離子通道的結構和功能形成需要內質(zhì)網(wǎng)伴侶分子參與是一種普遍機制，為離子通道相關(guān)疾病研究提供了新的思路和潛在的分子靶點(diǎn)。另外，由于通常認為內質(zhì)網(wǎng)伴侶分子防止新生蛋白在合成過(guò)程中相互聚集，并參與蛋白質(zhì)量控制過(guò)程；該研究因而也揭示了內質(zhì)網(wǎng)伴侶分子一種新的功能。
該研究工作主要由博士研究生李凱和江強在蔡時(shí)青研究員指導下共同完成，白雪、阮美煜和楊異鳳也參與了該項研究。課題進(jìn)展過(guò)程中得到樊艷婷（中科院上海巴斯德所江陸斌課題組）、鄭妍俊（中科院上海生科院/上海交大醫學(xué)院健康所楊黃恬課題組）和閆成松（中科院上海生科院生化與細胞所許琛琦課題組）等人在實(shí)驗技術(shù)上的幫助。該研究工作先后在第五屆國際離子通道大會(huì )、第七屆東亞地區秀麗線(xiàn)蟲(chóng)會(huì )議和戈登學(xué)術(shù)會(huì )議（Gordon Research Conference Ion Channel）獲得最佳墻報獎。研究經(jīng)費支持來(lái)自國家自然科學(xué)基金委和中國科學(xué)院青年促進(jìn)會(huì )等項目。（神經(jīng)所）
（A）體外重現DNAJB12促進(jìn)hERG四聚化組裝。（B）體外重現DNAJB12促進(jìn)hERG四聚化組裝。（C）共表達DNAJB12或DNAJB14可以促進(jìn)hERG在體外脂質(zhì)體上形成有功能的離子通道。（D）模式圖：定位在內質(zhì)網(wǎng)上伴侶分子促進(jìn)ERG家族鉀離子通道四聚化組裝。
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