2020年10月14日，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所郭非凡研究員應邀在國際知名學(xué)術(shù)期刊Endocrine Reviews在線(xiàn)發(fā)表題為“Amino Acid Sensing in Metabolic Homeostasis and Health”的綜述論文。文章系統性總結了氨基酸的感應信號通路及其對能量和糖脂代謝調控、與人群代謝性疾病發(fā)病的因果關(guān)聯(lián)及作為藥物靶點(diǎn)的最新研究進(jìn)展，并對該領(lǐng)域未來(lái)可能的發(fā)展方向進(jìn)行了展望。
營(yíng)養相關(guān)慢性代謝性疾病，包括肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝等發(fā)病呈現全球高發(fā)態(tài)勢。據估計，2019年全球2型糖尿病患病率約為9.3％，即4.63億人，而這個(gè)數字將會(huì )在2045年增加至6.93億。而目前中國有近1.14億人患2型糖尿病，約占全球1/4。此外，中國有2億多人口超重，1億多人處于肥胖狀態(tài)（BMI > 30 kg/m2），而且肥胖人口正以每年30-50%的速度增長(cháng)。針對代謝性疾病的發(fā)病機理，尤其是營(yíng)養感應機理研究將對實(shí)現“精準營(yíng)養”計劃具有重大理論意義，契合當前國家為提高代謝性疾病防治能力的重大戰略需求。
機體能量和糖脂代謝穩態(tài)失衡是誘發(fā)代謝性疾病的主要驅動(dòng)因素。眾所周知，遺傳和營(yíng)養是導致代謝失衡的主要因素，其中營(yíng)養可通過(guò)調控代謝器官或組織細胞信號網(wǎng)絡(luò )來(lái)影響代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展。機體包含三大宏量營(yíng)養素：糖、脂類(lèi)和氨基酸。傳統觀(guān)點(diǎn)認為氨基酸只是作為機體合成蛋白質(zhì)和肽類(lèi)的主要原料，但近年來(lái)其作為信號分子參與代謝穩態(tài)的維持和調控受到廣泛關(guān)注。研究報道，支鏈氨基酸（包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸）與人群肥胖及2型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)，揭示了氨基酸營(yíng)養失衡可能是代謝性疾病發(fā)生的重要因素。這其中的調控機制也陸續被報道，即氨基酸作為信號分子，其水平的升高或降低會(huì )激活或抑制相應代謝器官或組織中細胞的營(yíng)養感應信號通路，并進(jìn)一步調控糖脂等代謝的平衡。那么，機體主要代謝器官，包括中樞下丘腦、肝臟、胰腺和脂肪組織等對氨基酸水平的改變是如何感應的？以及這些代謝器官感應氨基酸改變之后如何調控機體能量和糖脂代謝的？闡述這些問(wèn)題對于解析人類(lèi)代謝性疾病的發(fā)病機理及相關(guān)藥物研發(fā)具有重大意義。在該綜述論文中，對氨基酸的感受器及其信號轉導通路，特別是mTORC1和GCN2信號通路進(jìn)行了詳盡的梳理；全面總結了氨基酸感應信號調控機體能量和糖脂代謝的最新研究進(jìn)展；結合氨基酸代謝特征與人群代謝性疾病發(fā)病的相關(guān)性，討論了兩者之間的因果關(guān)聯(lián)，并對氨基酸感應信號作為開(kāi)發(fā)治療人類(lèi)代謝性疾病和癌癥的潛在藥物靶標進(jìn)行了探討；針對氨基酸感應機制未來(lái)研究方向及其靶向藥物研發(fā)存在的局限性和問(wèn)題進(jìn)行了總結、探討和展望。
郭非凡研究員長(cháng)期從事氨基酸營(yíng)養感應與代謝調控研究。其研究組近年來(lái)在該領(lǐng)域取得了一系列原創(chuàng )性成果。發(fā)現氨基酸調控肝臟、脂肪等代謝的作用與營(yíng)養感應機理（Xiao et al., 2016, Sci Signal; Xiao et al., 2015, Diabetes）。提出了氨基酸應答因子調控糖脂代謝的重要理論，闡明一系列應答因子調控代謝的新功能（Yuan et al., 2020, Nat Commun; Deng et al., 2020, Autophagy; Deng et al.,2018, Diabetes; Xiao et al., 2017a, Diabetes; Deng et al.,2017b, Diabetes; Guo et al., 2016, Diabetes）。提出腸道氨基酸應答因子調控代謝和腸道炎癥的重要理論，揭示了ATF4調控腸道菌群組成及炎癥的新功能（Hu et al., 2019, Gastroenterology）。也受邀發(fā)表多篇氨基酸應答與代謝調控相關(guān)的評論論文（Xiao et al., 2016, 2017, Autophagy）。
郭非凡研究員為該文章通訊作者，胡小明副研究員為第一作者。相關(guān)研究得到國家重點(diǎn)研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金委項目、中科院交叉創(chuàng )新團隊、諾和諾德-中科院研發(fā)項目和中科院青年創(chuàng )新促進(jìn)會(huì )的資助。
論文鏈接：https://doi.org/10.1210/endrev/bnaa026
圖示：機體氨基酸感應信號與代謝調控
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