2021年1月4日，國際期刊Genome Biology在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所李虹、李亦學(xué)研究組與上海交通大學(xué)附屬仁濟醫院孫勇偉主任、薛婧研究員、王理偉主任及張志剛研究員團隊合作的研究成果“Integrated genomic and transcriptomic analysis reveals unique characteristics of hepatic metastases and pro-metastatic role of complement C1q in pancreatic ductal adenocarcinoma”。
胰腺癌惡性程度很高，5年生存率極低，號稱(chēng)“癌癥之王”。80%的胰腺癌患者最終死于腫瘤轉移。目前，臨床上美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )（National Comprehensive Cancer Network ，簡(jiǎn)稱(chēng)NCCN）指南不推薦對轉移性胰腺癌患者進(jìn)行手術(shù)治療，而化療效果非常有限，中位生存期僅為6.9個(gè)月。這使得胰腺癌診治相關(guān)研究陷入了僵局。目前對胰腺癌轉移的研究大多基于細胞系、小鼠模型、穿刺樣本或尸檢樣本。這些樣本雖然極大幫助我們發(fā)掘胰腺癌轉移的分子機制，但提供的信息有限，特別是在轉移灶轉錄組特征的解析上。
肝轉移性胰腺癌占所有胰腺癌的一半以上。上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬仁濟醫院（簡(jiǎn)稱(chēng)：仁濟醫院）膽胰外科孫勇偉主任團隊的前期臨床實(shí)踐證實(shí)，對于高度選擇的、原發(fā)腫瘤位于胰體尾的肝寡轉移胰腺癌患者，原發(fā)灶與轉移灶同期手術(shù)可使患者的生存獲益明顯，中位生存期可達16.8個(gè)月。基于這些臨床實(shí)踐，孫勇偉主任團隊，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所李虹、李亦學(xué)研究員團隊，仁濟醫院薛婧研究員，腫瘤科王理偉主任團隊以及張志剛研究員團隊合作，利用外顯子組以及轉錄組測序技術(shù)對前期獲得的、寶貴的未經(jīng)術(shù)前治療的配對胰腺癌原發(fā)灶和肝寡轉移灶手術(shù)切除標本進(jìn)行分子特征的解析。
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圖一、胰腺癌配對原發(fā)灶以及肝寡轉移的分子圖譜研究
揭示轉移灶獨特的分子特征以及C1q促進(jìn)胰腺癌轉移的作用
研究人員破譯了胰腺癌肝轉移灶與原發(fā)灶的異質(zhì)性，證實(shí)了胰腺癌的轉移是一個(gè)多階段多步驟的過(guò)程。腫瘤細胞與腫瘤的微環(huán)境相互作用、相互適應促進(jìn)了胰腺癌細胞在肝臟中的定植生長(cháng)。早期階段，胰腺癌細胞內中KRAS的突變，3p21.1拷貝數的刪失以及EMT的激活促進(jìn)了腫瘤細胞從原發(fā)灶的散播。然而在血液循環(huán)及遠處定植后其最主要的任務(wù)變成了如何生存下來(lái)，如何進(jìn)一步的生長(cháng)增殖，成為一個(gè)“合格”的定植灶。定植肝臟后，播散的腫瘤細胞重獲上皮表型，同時(shí)其能量代謝得以重塑獲得更強的氧化磷酸化，磷酸戊糖通路及有氧糖酵解，這些都為腫瘤細胞的定植生長(cháng)提供了必要的基礎。這種原發(fā)灶“高侵襲”轉移灶“高增殖”的特性可能為臨床同期手術(shù)獲益的理論基礎。腫瘤微環(huán)境在轉移中同樣發(fā)揮了重要的作用。原發(fā)灶及轉移灶間質(zhì)中顯著(zhù)表達的M2型巨噬細胞來(lái)源的經(jīng)典補體C1q在體外實(shí)驗中也被證實(shí)可以促進(jìn)胰腺癌細胞的侵襲轉移。轉移灶相比原發(fā)灶富含CD8陽(yáng)性的T細胞，這提示了肝轉移胰腺癌免疫治療的可能性。
研究工作得到國家自然科學(xué)金、上海高水平地方高校創(chuàng )新團隊、中科院青年創(chuàng )新促進(jìn)會(huì )等項目支持。仁濟醫院膽胰外科楊建宇醫生，中科院上海營(yíng)養與健康研究所林平博士以及仁濟醫院膽胰外科楊敏威醫生為論文共同第一作者。
原文鏈接：https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-020-02222-w
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