2021年2月2日，Stem Cell Transl Med在線(xiàn)發(fā)表了楊黃恬研究組題為"Neurotrophin-3 contributes to benefits of human embryonic stem cell-derived cardiovascular progenitor cells against reperfused myocardial infarction"的研究論文，揭示了人胚胎干細胞來(lái)源的心血管前體細胞(human embryonic stem cell-derived cardiovascular progenitor cells, hCVPCs)通過(guò)其分泌的神經(jīng)營(yíng)養因子(neurotrophin)-3 (NT-3)促進(jìn)缺血/再灌損傷心肌修復的新機制。
心肌梗死（心梗）和由此引起的心力衰竭是世界范圍內致病和致死的主要原因。對心梗患者進(jìn)行及時(shí)有效的再灌注是目前主要的治療方式，但是，這會(huì )引起額外的心肌損害，稱(chēng)為缺血/再灌損傷，但缺乏有效的治療藥物。因此，尋找在缺血/再灌中保護心肌細胞的方法并闡明其保護機制對開(kāi)發(fā)針對缺血性心臟病的臨床治療新手段是非常有意義的。近年，楊黃恬研究員帶領(lǐng)的團隊證明心梗急性期移植hCVPCs可促進(jìn)小鼠和非人類(lèi)靈長(cháng)類(lèi)的心肌修復。進(jìn)一步的機制研究發(fā)現，hCVPCs對梗死心臟的保護作用與旁分泌作用有關(guān)。其中，hCVPCs分泌的細胞外囊泡可以發(fā)揮促進(jìn)血管生成和抑制心肌細胞凋亡的作用；hCVPCs分泌的細胞因子白介素4和白介素13，可促進(jìn)巨噬細胞向修復型極化。然而，尚不清楚hCVPCs分泌的其他蛋白是否具有修復缺血心肌的作用，尤其改善心肌缺血/再灌早期心肌細胞存活。
NTs是一類(lèi)高度保守的生長(cháng)因子，在神經(jīng)系統和心血管細胞中發(fā)揮多種功能, 但NT-3在心肌及心肌缺血損傷中的作用尚不明確，是否作為hCVPCs分泌因子參與了缺血心肌修復也未知。在本研究中，研究者利用小鼠心肌缺血/再灌模型發(fā)現NT-3介導hCVPCs對心功能的改善作用，包括減少心肌細胞凋亡，增加血管新生，減小瘢痕面積。進(jìn)一步的研究發(fā)現下調內源性NT-3加重小鼠心肌缺血/再灌損傷。通過(guò)信號通路篩選，結合體內和體外干預實(shí)驗，發(fā)現hCVPCs/NT-3通過(guò)激活ERK-Bim信號通路，抑制凋亡執行分子Caspase-3活性剪切，保護損傷心肌細胞。
綜上，研究組的工作首次揭示了hCVPCs分泌的NT-3和心肌內源性NT-3在心肌缺血/再注損傷早期對心肌細胞的保護作用及機制。研究發(fā)現進(jìn)一步豐富了hCVPCs通過(guò)旁分泌作用減少心梗后心肌細胞凋亡，增加血管新生，改善心臟功能和抑制疤痕形成的分子機制，為促進(jìn)缺血心肌原位修復提供了非細胞治療的新手段。
楊黃恬研究組畢偉碩士研究生和王錦希博士研究生為共同第一作者，楊黃恬研究員為通訊作者。同時(shí)，該工作也得到了辛辛那提大學(xué)王義剛教授團隊和楊黃恬團隊其他成員的大力支持。該項研究得到了來(lái)自中國科學(xué)院戰略性先導科技專(zhuān)項、國家科技部、國家自然科學(xué)基金委等項目的資助。
圖示：hCVPCs/NT-3對心肌缺血/再灌損傷的修復作用
原文鏈接：https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/sctm.20-0456
官方微信
