2021年2月25日，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所應浩研究組在Theranostics雜志合作發(fā)表了題為“Hepatic miR-378 modulates serum cholesterol levels by regulating hepatic bile acid synthesis”的研究成果，并申請了兩項專(zhuān)利（202110098302.7和202110098797.3）。該研究揭示了肝臟miR-378調控血清總膽固醇水平的作用及機制，為治療高膽固醇血癥的治療提供了新的靶點(diǎn)。
甲狀腺激素具有很強的降膽固醇作用，揭示其調控膽固醇代謝的作用機制將有助于尋找到治療高膽固醇血癥的新策略。應浩研究組利用microarray篩選了小鼠肝臟中受甲狀腺激素調控的microRNAs，發(fā)現miR-378受甲狀腺激素正向調控。功能研究發(fā)現，在小鼠肝臟中過(guò)表達miR-378能夠顯著(zhù)降低血清總膽固醇水平。利用RNA-seq及生信分析，發(fā)現miR-378能夠調控膽汁酸合成經(jīng)典途徑和旁路途徑中關(guān)鍵酶CYP7B1，CYP8B1和CYP27A1的表達。利用UFLC-MS進(jìn)一步證實(shí)miR-378能同時(shí)增強膽汁酸合成的經(jīng)典途徑和旁路途徑，增加膽囊和糞便中膽汁酸水平。這些研究結果提示，miR-378可通過(guò)增加肝臟膽固醇向膽汁酸的轉化及外排，加快體內膽固醇的清除，進(jìn)而降低血清總膽固醇水平。機制研究發(fā)現，膽汁酸合成負調控因子MAFG是miR-378的直接靶基因。在肝臟中敲減MAFG可模擬肝臟過(guò)表達miR-378對膽固醇和膽汁酸代謝的調控作用，而在肝臟中過(guò)表達MAFG可以逆轉過(guò)表達miR-378對膽固醇和膽汁酸代謝的調控作用。這些研究結果提示肝臟MAFG介導了miR-378對小鼠膽固醇和膽汁酸代謝的調控作用。該研究還利用敲除miR-378的小鼠和肝臟特異性適度表達miR-378的小鼠，驗證了肝臟miR-378對膽固醇和膽汁酸代謝的調控作用及機制。研究還表明，只需上調肝臟miR-378的水平兩倍（處于正常生理波動(dòng)范圍），就能讓小鼠維持較低的血清總膽固醇水平，并抵抗飲食誘導的高膽固醇血癥。該研究闡明了由miR-378/MAFG介導的甲狀腺激素對肝臟膽汁酸合成的調控網(wǎng)絡(luò )（圖1），提高了對甲狀腺激素復雜調控作用的認識水平。
圖1. 受TH調控的肝臟miR-378調節膽固醇和膽汁酸代謝的作用機制
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所博士研究生孫超和劉威博士為論文的共同第一作者，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所應浩研究員和復旦大學(xué)附屬中山醫院蔣晶晶副主任醫師為共同通訊作者。該工作得到了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所丁秋蓉研究員、多維組學(xué)數據平臺馮華高級工程師，復旦大學(xué)劉赟教授、天津醫科大學(xué)房中則教授和北京大學(xué)姜長(cháng)濤教授的大力支持，以及中國科學(xué)院遺傳發(fā)育研究所、分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng )新中心和武漢大學(xué)脂代謝領(lǐng)域有關(guān)專(zhuān)家的幫助。該研究還獲得了基金委糖脂代謝的時(shí)空網(wǎng)絡(luò )調控重大研究計劃、中科院個(gè)性化藥物戰略性先導科技專(zhuān)項，科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃和上海市浦江人才計劃等的資助。
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