2022年11月10日，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所應浩研究團隊在學(xué)術(shù)期刊Journal of Molecular Cell Biology正式發(fā)表了題為“Aberrant elevation of FTO levels promotes liver steatosis by decreasing the m6A methylation and increasing the stability of SREBF1 and ChREBP mRNAs”的研究論文。該研究發(fā)現了脂肪量和肥胖相關(guān)(fat mass and obesity-associated,FTO)基因在胰島素調節的肝臟脂肪生成和NAFLD發(fā)病過(guò)程中的關(guān)鍵機制。肝臟FTO能去甲基化并穩定SREBF1和ChREBP的mRNA，從而上調負責肝臟脂肪生成的關(guān)鍵脂肪生成酶的表達水平，導致出現肝臟脂肪變性。此外，胰島素可誘導肝臟FTO的表達，FTO介導胰島素的部分脂肪生成作用。最后，抑制FTO可以減少肝臟脂肪生成和TG積累，暗示FTO可以作為治療NAFLD的潛在靶點(diǎn)。
NAFLD已成為最常見(jiàn)的慢性肝病，發(fā)病率高于T2DM和肥胖癥。它也是全球肝臟相關(guān)死亡率中增長(cháng)最快的因素，目前還沒(méi)有FDA批準的藥物。NAFLD的標志是肝TG積累。一系列研究表明，增加TG產(chǎn)生（脂肪酸攝取和DNL）而不是減少動(dòng)員（脂肪酸氧化和VLDL輸出)是NAFLD發(fā)展的主要機制，其中DNL可能是NAFLD發(fā)病的重要驅動(dòng)因素。許多DNL酶，如ACLY、ACC1、FASN和SCD1，受關(guān)鍵轉錄因子(SREBP1c和ChREBP)的協(xié)調調節。
N6-甲基腺苷(m6A)是最豐富的表觀(guān)遺傳修飾，至少分布在四分之一的哺乳動(dòng)物mRNA中，在各種生理病理過(guò)程中調控mRNA代謝。m6A修飾是由一組名為甲基轉移酶(Writer)和去甲基酶(Eraser)的酶動(dòng)態(tài)控制的。m6A修飾可以被甲基閱讀蛋白(Reader)識別。FTO是通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)鑒定的肥胖易感基因，有研究發(fā)現嚙齒動(dòng)物和NAFLD患者的脂肪肝中FTO表達水平增加。盡管知道FTO參與調節肝臟脂肪生成，但FTO在肝臟脂肪生成中的生理病理作用尚不完全清楚。
該研究發(fā)現，小鼠非酒精性脂肪肝中，總RNA m6A甲基化減少，并伴隨著(zhù)FTO表達的增加。肝臟過(guò)表達FTO在體內和體外均能促進(jìn)脂肪變性。在肝細胞中，FTO過(guò)表達能特異性地上調負責脂肪生成的基因，但不影響參與脂肪酸攝取/氧化或脂蛋白輸出的基因。從機制上講，FTO可以通過(guò)m6A去甲基化來(lái)穩定SREBF1和ChREBP的mRNA，從而導致其蛋白質(zhì)水平增加。胰島素治療在體內和體外均可增加FTO表達。抑制FTO的去甲基化酶活性可以降低SREBF1、ChREBP以及脂肪生成基因的表達，從而改善小鼠脂肪肝中TG的積累。該研究發(fā)現了“胰島素/FTO/SREBP1c/ChREBP/脂肪生成”信號通路，鞏固了FTO是NAFLD重要貢獻者的結論。FTO通過(guò)去甲基酶活性，在肝臟脂肪代謝中增加了一層動(dòng)態(tài)的基因表達調控機制。靶向肝臟FTO作為治療NAFLD的策略，在未來(lái)值得進(jìn)一步探討。
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所博士研究生唐志立為該論文的第一作者，應浩研究員、博士研究生李卓陽(yáng)和復旦大學(xué)附屬醫院中山醫院蔣晶晶博士為本文的通訊作者。該研究得到了科技部及基金委項目的支持，同時(shí)也得到中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所公共技術(shù)平臺和動(dòng)物平臺的支持。
圖注 FTO信號通路示意圖
注：胰島素刺激肝細胞后，FTO的表達增加。FTO可以通過(guò)m6A去甲基化來(lái)穩定SREBF1和ChREBP的mRNA，從而導致其蛋白質(zhì)水平增加，最終促進(jìn)了肝臟脂肪生成，導致肝臟脂肪變性。
原文鏈接：https://doi.org/10.1093/jmcb/mjac061
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