2022年12月1日，國際學(xué)術(shù)期刊Advanced Science在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所謝東研究組題為“PPDPF promotes the development of mutant KRAS-driven pancreatic ductal adenocarcinoma by regulating the GEF activity of SOS1”的研究成果。該研究揭示了PPDPF在胰腺導管腺癌發(fā)生發(fā)展中的重要作用，并為KRAS突變的PDAC患者提供了有潛力的治療策略。
胰腺癌是世界上最?lèi)盒缘哪[瘤之一，胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）約占胰腺癌的95%以上。PDAC患者5年總生存率不到5%。雖然手術(shù)是有效延長(cháng)PDAC患者生存時(shí)間的唯一治療手段，但腫瘤手術(shù)切除患者的5年生存率仍低于25%。盡管人們對胰腺癌的機制認識有了實(shí)質(zhì)性的提高，但目前胰腺癌的治療方法仍然非常有限。因此，探索胰腺導管腺癌發(fā)生發(fā)展的分子機制，有助于為PDAC的治療提供潛在的分子靶點(diǎn)。
RAS基因是人類(lèi)癌癥中最常發(fā)生突變的致癌基因。98%的PDAC患者中KRAS發(fā)生突變，其中G12位點(diǎn)突變占KRAS突變的97%。SOS1是RAS的一個(gè)重要的鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子（guanine nucleotide exchange factors, GEF），通過(guò)將RAS結合的GDP轉換為GTP，從而激活RAS。EGF激活EGFR后，SOS1被招募到細胞膜上，并催化RAS結合的GDP-GTP交換。CDC25和REM結構域是SOS1的核心結構域（合稱(chēng)為Cat結構域），發(fā)揮催化功能。REM結構域包含一個(gè)能夠與RAS-GTP結合的激活異構位點(diǎn)。該位點(diǎn)結合RAS-GTP后，可進(jìn)一步激活負責催化的CDC25結構域，進(jìn)而促進(jìn)RAS的GDP-GTP交換。SOS1的GEF活性受到不同機制的調控，包括SOS1的膜定位、自抑制及MAPK對SOS1的C端結構域的磷酸化等。之前的研究顯示GEF可以結合GTP。然而，目前對于GEF結合GTP的意義，以及SOS1是否能夠結合GTP尚不清楚。
胰腺祖細胞分化與增殖因子（PPDPF）首次在斑馬魚(yú)中被報道。PPDPF是一種外分泌細胞決定因子，具有潛在的PDZ, SH2, SH3和GTP結合位點(diǎn)。但是PPDPF在胰腺癌中的生物學(xué)功能尚不清楚。
本研究發(fā)現PPDPF在胰腺癌中的表達顯著(zhù)升高，PPDPF高表達的患者預后較差。在胰腺導管腺癌小鼠模型中敲除Ppdpf顯著(zhù)抑制Kras突變驅動(dòng)的PDAC的發(fā)生發(fā)展。此外，研究人員還證明了PPDPF可以結合GTP，并將GTP提供給SOS1，從而增強其GEF活性，促進(jìn)KRAS的活化。該項研究揭示了PPDPF在PDAC中的新功能和KRAS活化調控的新機制，為PDAC提供了一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所博士倪謙枝和博士生朱兵為文章的共同第一作者，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所李晶晶副研究員和謝東研究員為本文的通訊作者。該研究獲得了國家自然科學(xué)基金委和中國科學(xué)院的經(jīng)費支持，同時(shí)也得到了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所公共技術(shù)平臺和動(dòng)物平臺的支持。
????圖. PPDPF調控KRAS活化的機制示意圖
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