2022年12月3日，國際學(xué)術(shù)期刊Nature communications在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所邱菊研究組合作的題為"Setd2 supports GATA3+ST2+ thymic-derived Treg cells and suppresses intestinal inflammation"的最新研究成果。該研究探索了Setd2對調節性T細胞亞群的表觀(guān)和轉錄調控機制。
Setd2（SET-domain-containing 2）是哺乳動(dòng)物組蛋白H3亞基36位賴(lài)氨酸（H3K36）甲基轉移酶，可以將H3K36me2 修飾為H3K36me3，是表觀(guān)遺傳中的重要調控分子，在組織細胞發(fā)育、腫瘤和炎癥中都發(fā)揮著(zhù)重要的調控作用。調節性T細胞是一群具有免疫抑制功能的細胞，按照發(fā)育來(lái)源進(jìn)一步劃分為2個(gè)亞群，分別是：在胸腺發(fā)育階段即獲得Foxp3表達的胸腺源性Treg（tTreg）細胞；在外周誘導分化表達Foxp3的Treg（pTreg）細胞。Treg能夠通過(guò)多種機制影響腸炎和腸癌發(fā)生進(jìn)展，且其分化和功能受多種表觀(guān)遺傳修飾調控，但Setd2 對 Treg 細胞的調控機制仍不清楚。
本研究發(fā)現Setd2可以維持小鼠腸道以及腸道相關(guān)淋巴組織中Treg細胞的自穩態(tài)，并對腸道tTreg細胞GATA3和ST2的表達有支持作用，并抑制腸道炎癥性疾病的發(fā)生。Setd2是Treg細胞抑制T細胞激活所必需的，Setd2缺失導致腸道以及外周淋巴器官中T細胞高度活化。Setd2主要通過(guò)影響Treg細胞的存活來(lái)維持Treg細胞的穩態(tài)，而且是Treg細胞抑制CD45RBhigh致病性T細胞引發(fā)的腸炎以及TNBS誘導的腸炎所必需的。Setd2缺失導致腸道中Helios+ tTreg細胞百分比降低，RORγt+ pTreg細胞百分比增加，但不會(huì )影響腸道中pTreg總細胞數，說(shuō)明pTreg細胞對Setd2的依賴(lài)更小。同時(shí)研究人員利用個(gè)體發(fā)生學(xué)分析、IL33 KO小鼠以及體外GATA3/ST2過(guò)表達實(shí)驗發(fā)現Setd2支持腸道中GATA3+ST2+ tTreg細胞，促進(jìn)tTreg細胞中GATA3和ST2的表達以及相互促進(jìn)作用。IL-33在Foxp3Cre-YFPSetd2flox/flox小鼠中優(yōu)先促進(jìn)Th2細胞而不是GATA3+ Treg細胞，證實(shí)了Treg細胞中Setd2表達對Th2反應的約束。研究人員進(jìn)一步通過(guò)CHIP-seq和CUT&Tag的手段發(fā)現，Setd2通過(guò)調控有H3K36me3豐富沉積的啟動(dòng)子和基因內增強子的活性來(lái)調控靶基因（包括Il1rl1）的轉錄。該工作為闡釋免疫細胞的表觀(guān)遺傳調控在腸炎、腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用提供了理論基礎。
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所博士生丁朝云、已畢業(yè)博士生蔡婷為該論文的第一作者，邱菊研究員、上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬同仁醫院盛慧明教授和上海交通大學(xué)生物醫學(xué)工程學(xué)院李力研究員為共同通訊作者。安徽醫科大學(xué)的周洪教授也參與了這項研究工作。特別感謝中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所秦駿研究員、中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng )新中心劉默芳研究員、復旦大學(xué)王綱教授對本工作的大力幫助。感謝中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所王澤峰研究組的葉言文和魏歡歡對本研究的技術(shù)支持。該研究得到了中國科學(xué)技術(shù)部、國家自然科學(xué)基金委和上海市科學(xué)委員會(huì )的資助，同時(shí)也得到了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所公共技術(shù)平臺和動(dòng)物平臺的支持。
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???????????????? 圖. Setd2通過(guò)調控啟動(dòng)子和基因內增強子的活性來(lái)調控腸道tTreg細胞中靶基因（包括Il1rl1）的表達，同時(shí)影響腸道Treg細胞的穩態(tài)，抑制腸道Th2反應。
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