5月27日，國際學(xué)術(shù)期刊Bioactive Materials在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所楊黃恬研究組與同濟大學(xué)附屬東方醫院的合作研究論文“Dual human iPSC-derived cardiac lineage cell-seeding extracellular matrix patches promote regeneration and long-term repair of infarcted hearts”。該研究開(kāi)發(fā)了一種利用細胞外基質(zhì)材料(ECM)構建人多能干細胞(hPSCs)衍生心血管前體細胞(hCVPCs)和心肌細胞(hCM)的工程化心肌補片修復梗死心肌的策略；揭示其可促進(jìn)心肌細胞增殖和血管再生、抑制心室擴張和疤痕形成，改善梗死心肌收縮功能, 并且hCVPC與hCMs協(xié)同增強梗死心肌長(cháng)期修復療效。
心肌梗死(心梗, MI)死亡是疾病致死的主要原因，其死亡率在我國呈逐年上升趨勢，嚴重危害國人健康。心梗后大量死亡的心肌細胞被纖維瘢痕替代，進(jìn)而導致心力衰竭。現有治療方法難以逆轉心梗后心肌細胞大量死亡和纖維瘢痕形成導致的心力衰竭，因此，亟需發(fā)展改善心肌細胞減容、促進(jìn)梗死心臟組織和功能重建的方法。基于hPSCs衍生心血管細胞的移植治療的探索顯示了其應用前景。楊黃恬研究組和其他研究團隊的工作證實(shí)hCVPCs和hCMs移植到小鼠、豬及非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物梗死心臟中可顯著(zhù)改善心功能，減少纖維化，但仍面臨hCVPCs駐留率低、心肌內注射hCMs發(fā)生室性心律失常等難題。因此，如何提高移植細胞駐留、療效與安全性，明確適宜的移植細胞類(lèi)型和作用機制對細胞治療走向臨床至關(guān)重要。脫細胞豬小腸粘膜下層細胞外基質(zhì)材料(SIS)具有優(yōu)越的生物相容性，支持干細胞附著(zhù)和生長(cháng)，在心梗后移植可促進(jìn)血管生成和心功能恢復，但尚不清楚其是否可用于構建hPSCs衍生心血管細胞的補片。
該研究利用小鼠心梗模型，首次平行比較心梗后第七天移植單純SIS補片以及細胞補片(SIS-hCVPCs，SIS-hCMs和SIS-Mix (hCVPCs+hCMs))對梗死心肌的修復效果和機制。研究發(fā)現(1) SIS-ECM支持hCVPCs和hCMs貼附和生長(cháng)，并提高細胞活性; (2)心外膜移植三種細胞心肌補片1-3個(gè)月后均可改善心功能、明顯減少疤痕形成；同時(shí)伴隨血管再生和心肌細胞增殖；但單獨SIS-ECM移植僅在移植后3個(gè)月輕度改善心室功能；并且hCVPCs分化參與移植SIS膜上血管的生成；3)相比單一細胞種類(lèi)心肌補片，SIS-Mix具有更好的短期和長(cháng)期左心室結構與功能改善作用、增強心肌細胞增殖和細胞駐留，并有更多的移植細胞參與形成心血管細胞；4) 移植細胞的旁分泌作用在心肌修復中起著(zhù)重要作用，移植細胞旁分泌譜的蛋白質(zhì)組學(xué)分析進(jìn)一步揭示hCVPCs和hCMs相互作用顯著(zhù)增加了與細胞生長(cháng)、增殖、心肌保護信號通路相關(guān)的分泌蛋白種類(lèi)。綜上， SIS-ECM和hCVPCs/hCMs制備心肌補片移植具有促進(jìn)心肌修復和再生的作用，而hCVPCs和hCMs組合心肌補片可通過(guò)增強細胞旁分泌效應和細胞駐留，進(jìn)一步提升梗死心肌修復效果。上述發(fā)現拓展了hCVPC、hCMs和細胞外基質(zhì)在梗死心肌修復中的作用，為細胞治療和細胞產(chǎn)物療法開(kāi)發(fā)提供了新策略和新知識，并提示結合SIS-ECM和hCVPCs/hCMs制備心肌補片有可能作為治療缺血性心臟病的一種新手段。
楊黃恬研究組原博士研究生、現為同濟大學(xué)附屬東方醫院博士后江蕓為該論文的第一作者，楊黃恬研究員為該論文的通訊作者。該工作得到了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所金穎研究員、復旦大學(xué)附屬中山醫院丁琛教授以及同濟大學(xué)附屬東方醫院劉中民教授團隊的合作支持；并得到科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、中國科學(xué)院戰略性先導科技專(zhuān)項和國家自然科學(xué)基金的資助以及中科院上海營(yíng)養與健康研究所所級中心公共技術(shù)平臺的支持。
圖1. 心外膜移植SIS-cell心肌補片促進(jìn)梗死心肌修復
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