6月15日，國際學(xué)術(shù)期刊Blood在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所王蘭研究組題為“The cell non-autonomous function of ID1 promotes AML progression via ANGPTL7 from the microenvironment”的最新研究成果。該研究揭示了骨髓微環(huán)境中轉錄調控因子ID1對急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia, AML）起始與進(jìn)展的關(guān)鍵作用，為急性髓系白血病（AML）治療提供新的思路和策略。
AML是一種起源于造血干/祖細胞的惡性疾病，其特征是髓系前體細胞惡性克隆性增殖和分化為成熟血細胞的能力受阻。AML作為最常見(jiàn)的成人白血病，其高度的異質(zhì)性影響疾病預后與轉歸。目前，AML的診療隨著(zhù)藥物和方法的不斷更新已取得很大進(jìn)步，但仍有50%的AML患者總生存時(shí)間不超過(guò)4年，AML細胞的異質(zhì)性也導致50%的患者出現復發(fā)，因此我們急需提高對AML發(fā)生機制的認識并開(kāi)發(fā)新的治療方法。
AML的發(fā)生發(fā)展往往伴隨基因的異常表達，該研究團隊前期的成果顯示ID1是致病融合蛋白AML1-ETO的直接靶基因，在白血病細胞中顯著(zhù)高表達。白血病細胞中ID1與AKT1發(fā)生直接相互作用促進(jìn)AKT1的磷酸化，進(jìn)而加速AML1-ETO驅動(dòng)白血病的起始與進(jìn)展。ID1在模擬兒童白血病的MLL-AF9驅動(dòng)的白血病胎肝移植小鼠模型和模擬成人白血病的MLL-AF9驅動(dòng)的白血病骨髓移植小鼠模型中具有相反功能。ID1促進(jìn)兒童MLL-AF9驅動(dòng)白血病干細胞的自我更新，而抑制成人MLL-AF9驅動(dòng)白血病的發(fā)生。
在該研究中，研究人員發(fā)現ID1在A(yíng)ML患者來(lái)源的骨髓間充質(zhì)干細胞中高表達，這種高表達在A(yíng)ML1-ETO和MLL-AF9融合蛋白相關(guān)的白血病中更為顯著(zhù)。為了研究AML骨髓微環(huán)境中ID1表達升高的原因，研究人員進(jìn)行ChIP-seq分析發(fā)現，致病融合蛋白AML1-ETO和MLL-AF9直接結合于BMP6的啟動(dòng)子區域。研究人員在A(yíng)ML細胞中敲低BMP6，隨后將這些細胞與基質(zhì)細胞進(jìn)行共培養，實(shí)驗結果表明AML細胞中BMP6的低表達顯著(zhù)降低與之共培養的基質(zhì)細胞中ID1的表達，這提示AML細胞通過(guò)分泌BMP6促進(jìn)基質(zhì)細胞中ID1的表達。研究人員通過(guò)小鼠移植實(shí)驗發(fā)現，在Id1缺失受體中，AML1-ETO9a和MLL-AF9誘導的AML起始與進(jìn)展顯著(zhù)延緩，白血病干細胞的自我更新能力顯著(zhù)抑制。研究人員通過(guò)體外共培養實(shí)驗發(fā)現，骨髓基質(zhì)細胞中ID1缺失能顯著(zhù)抑制與之共培養的AML細胞的增殖并引起周期阻滯。
機制上，研究人員通過(guò)對AML受體小鼠的骨髓液進(jìn)行定量蛋白組學(xué)分析發(fā)現，骨髓微環(huán)境中Id1調控分泌型糖蛋白Angptl7表達加速白血病的發(fā)生發(fā)展。研究人員發(fā)現ANGPTL7能促進(jìn)白血病干細胞的自我更新。通過(guò)向體外共培養系統中添加ANGPTL7重組蛋白，研究人員發(fā)現ID1缺失所引起的AML細胞增殖抑制和周期阻滯現象得到明顯逆轉。通過(guò)向AML受體骨髓腔輸注Angptl7重組蛋白，研究人員發(fā)現Id1缺失所引起的AML受體白血病干細胞減少和生存期延緩現象明顯逆轉。
為了進(jìn)一步研究ID1如何調控ANGPTL7的表達，研究人員通過(guò)質(zhì)譜分析與免疫共沉淀等實(shí)驗發(fā)現ID1羧基端與RNF4氨基端的SIM結構域發(fā)生直接相互作用。RNF4是SP1的E3泛素連接酶，ID1與RNF4相互作用顯著(zhù)抑制RNF4對SP1的泛素化修飾從而維持了SP1蛋白水平。SP1是ANGPTL7的轉錄因子，因此AML骨髓微環(huán)境中ID1通過(guò)抑制RNF4-SP1相互作用促進(jìn)了ANGPTL7的表達，從而影響AML的發(fā)生發(fā)展。
綜上所述，該研究揭示了骨髓微環(huán)境中ID1通過(guò)促進(jìn)ANGPTL7的表達調控白血病的發(fā)生發(fā)展，也揭示了AML細胞通過(guò)分泌BMP6促進(jìn)骨髓微環(huán)境中ID1的表達。這條骨髓微環(huán)境和AML細胞相互影響的環(huán)路可能對臨床AML治療具有指導意義。
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所王蘭研究員為該論文通訊作者，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所費明月博士為該論文第一作者。該論文獲得科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金和上海市科技創(chuàng )新行動(dòng)計劃等的支持。該研究得到上海營(yíng)養與健康研究所公共技術(shù)平臺的支持。該研究得到多家醫療和科研單位合作者的大力支持，包括上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院孫曉建研究員、薛愷主任醫師，上海交通大學(xué)附屬第六人民醫院常春康主任醫師和吳凌云主任醫師，上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬上海兒童醫學(xué)中心沈樹(shù)紅主任醫師，大連醫科大學(xué)附屬第二醫院閆金松主任醫師，復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院張群嶺主任醫師。
圖. 骨髓微環(huán)境中ID1調控AML的分子機制示意圖
原文鏈接：https://ashpublications.org/blood/article-lookup/doi/10.1182/blood.2022019537
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