6月5日，國際學(xué)術(shù)期刊EMBO Molecular Medicine在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所翟琦巍研究組題為“AAV induces hepatic necroptosis and carcinoma in diabetic and obese mice dependent on Pebp1 pathway”的研究論文。該研究發(fā)現腺相關(guān)病毒(Adeno-associated virus, AAV)能夠導致肥胖的糖尿病小鼠出現肝臟程序性壞死和肝癌，口服潑尼松龍(Prednisone)或靶向Pebp1信號通路可以有效緩解AAV導致肥胖的糖尿病小鼠的肝損傷及肝臟程序性壞死。該研究工作對于預防肥胖的糖尿病人的肝癌發(fā)生以及對于評估AAV基因治療的安全性都有非常重要的指導意義。
肥胖和糖尿病是非常常見(jiàn)的代謝性疾病，并且都存在肝癌高發(fā)風(fēng)險，原因不明。有文獻報道，腺相關(guān)病毒在人群中感染率高達30-80%，并且被廣泛應用于基因治療，但是其安全性問(wèn)題存在一定的爭議。
為了探究AAV感染是否會(huì )導致肥胖或糖尿病小鼠肝損傷并進(jìn)而誘發(fā)肝癌，研究人員首先對遺傳性肥胖的糖尿病小鼠模型(db/db小鼠)尾靜脈注射了AAV，發(fā)現AAV的注射可導致db/db小鼠肝損傷、肝臟程序性壞死及肝癌發(fā)生。通過(guò)構建鏈脲霉素誘導的正常體重高血糖小鼠，高脂飲食誘導的正常血糖肥胖小鼠及高血糖肥胖小鼠，進(jìn)一步驗證了AAV注射僅會(huì )導致肥胖的高血糖小鼠的肝臟程序性壞死和肝癌發(fā)生，但在正常體重的高血糖小鼠或正常血糖的肥胖小鼠中沒(méi)有相應的作用。為了尋找可能的預防或治療方案，篩選研究發(fā)現喂食潑尼松龍能夠有效緩解AAV注射導致的肥胖的糖尿病小鼠的肝損傷和肝臟程序性壞死。
通過(guò)轉錄組學(xué)分析和動(dòng)物實(shí)驗驗證，發(fā)現在肥胖的糖尿病小鼠肝臟中高表達的基因Pebp1介導了AAV注射導致的糖尿病和肥胖小鼠肝損傷及肝臟程序性壞死，進(jìn)一步發(fā)現其下游的Tbk1也介導了該過(guò)程。在細胞水平的深入研究也表明抑制Pebp1-Tbk1信號通路能夠緩解炎癥和程序性壞死。
綜上所述，該研究表明AAV感染能夠導致肥胖的糖尿病小鼠出現肝損傷、肝臟程序性壞死和肝癌，而潑尼松龍治療或靶向Pebp1信號通路都能緩解炎癥和程序性壞死。這些研究結果提示AAV感染是肥胖的糖尿病人肝癌發(fā)生的關(guān)鍵危險因素，肥胖的糖尿病人如果能進(jìn)行AAV感染檢測并進(jìn)行適當干預，將有望大大降低這些人群的肝癌發(fā)生風(fēng)險。同時(shí)該研究也提示，肥胖的糖尿病人如果進(jìn)行AAV基因治療，必須采取適當的配套治療措施以避免病人出現比較嚴重的肝功能損傷、壞死甚至肝癌。
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所助理研究員程雅蘭博士、博士生張振通為該論文共同第一作者，翟琦巍研究員為該論文通訊作者。該研究工作得到了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院戰略性先導科技專(zhuān)項、中國科學(xué)院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究項目、上海領(lǐng)軍人才項目、中國博士后科學(xué)基金和上海市超級博士后激勵計劃等資助，以及中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所公共技術(shù)平臺和動(dòng)物平臺的支持。
論文鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.202217230
圖：重組腺相關(guān)病毒(rAAV)注射導致肥胖的高血糖小鼠肝臟程序性壞死和肝癌發(fā)生。腺相關(guān)病毒注射后，肥胖的高血糖小鼠出現肝臟程序性壞死和肝癌，但正常小鼠、體重正常的高血糖小鼠或正常血糖的肥胖小鼠沒(méi)有相應的現象。潑尼松龍(Prednisone)治療或抑制Pebp1-Tbk1信號通路可有效抑制腺相關(guān)病毒的作用。
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