6月30日，國際學(xué)術(shù)期刊Arthritis & Rheumatology在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所尹慧勇研究組題為“Metabolomics and Machine Learning Identify Metabolic Differences and Potential Biomarkers for Frequent versus Infrequent Gout Flares”的最新研究成果，揭示了頻發(fā)與偶發(fā)型痛風(fēng)患者的血清代謝圖譜，并建立了痛風(fēng)頻繁發(fā)作的預警模型。
痛風(fēng)是一種常見(jiàn)的炎癥性關(guān)節疾病，其病因主要是由尿酸代謝異常、尿酸鹽晶體沉積在關(guān)節或關(guān)節周?chē)M織中引起的急性炎癥反應。隨著(zhù)中國經(jīng)濟的不斷發(fā)展，人們生活方式和飲食結構的改變，痛風(fēng)的發(fā)病率在過(guò)去的幾十年里持續增加。根據中華醫學(xué)會(huì )內分泌分會(huì )制定的《2019中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南》，中國大陸成人高尿酸血癥發(fā)病率13.3%，痛風(fēng)為1.1%，已經(jīng)成為繼糖尿病之后的又一常見(jiàn)代謝性疾病。越來(lái)越多的證據表明，痛風(fēng)與高血壓、糖尿病、肥胖癥、心腦血管疾病和慢性腎臟疾病等密切相關(guān)。
痛風(fēng)的發(fā)作通常持續7至14天，并自行消退，然后進(jìn)入無(wú)癥狀間歇期，直到下一次發(fā)作。無(wú)癥狀間歇期的持續時(shí)間在患者中個(gè)體差異很大，部分患者持續1到2年，而部分患者只持續幾個(gè)月。2016年歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟（European Alliance of Associations for Rheumatology, EULAR）和2020年美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì )（American College of Rheumatology, ACR）發(fā)布的痛風(fēng)管理臨床指南中，對每年痛風(fēng)發(fā)作次數≤1次的患者臨床診斷為偶發(fā)型痛風(fēng)（Infrequent Gout Flares, InGF），每年痛風(fēng)發(fā)作次數≥2次的患者，為頻發(fā)型痛風(fēng) (Frequent Gout Flares, FrGF)。指南建議針對頻發(fā)與偶發(fā)患者應采取不同的臨床治療策略，特別是降尿酸藥物的使用以及尿酸的目標值。然而，由于目前臨床上缺乏對痛風(fēng)發(fā)作頻率的早期預測，現在歐美和我國的痛風(fēng)臨床實(shí)踐中對于頻發(fā)和偶發(fā)患者的診斷只能基于患者已經(jīng)發(fā)病的頻率。如果僅憑臨床經(jīng)驗對痛風(fēng)頻發(fā)與偶發(fā)患者采取指南的建議，可能會(huì )導致部分患者，特別是首次診斷的患者治療不足或過(guò)度。因此，建立痛風(fēng)頻發(fā)與偶發(fā)的早期風(fēng)險預測，可以及時(shí)準確地根據不同痛風(fēng)患者的發(fā)病機制，實(shí)現痛風(fēng)患者的精準治療，具有十分重要的臨床意義。
代謝組學(xué)是一種定性與定量分析特定生物系統中所有代謝物的組學(xué)技術(shù)，可以在系統生物學(xué)層面研究代謝通路失調，已逐漸成為研究代謝性疾病必備的研究工具。尹慧勇研究組長(cháng)期聚焦代謝組學(xué)技術(shù)前沿技術(shù)研發(fā)，與青島大學(xué)附屬醫院的李長(cháng)貴教授團隊長(cháng)期合作，在科技部精準學(xué)項目資助下研究高尿酸與痛風(fēng)的精準醫學(xué)策略。前期已利用代謝組學(xué)技術(shù)結合機器學(xué)習系統性揭示了痛風(fēng)與高尿酸患者代謝差異，并首次建立了高尿酸發(fā)展為痛風(fēng)的風(fēng)險預測模型（Shen et al, Arthritis & Rheumatology, 2021）。
在本研究中，研究人員利用兩個(gè)獨立痛風(fēng)病人臨床隊列，在發(fā)現集隊列中納入了163例偶發(fā)與239例頻發(fā)型痛風(fēng)患者，收集血清并進(jìn)行非靶向代謝組學(xué)分析。通過(guò)通路富集和代謝網(wǎng)絡(luò )分析，首次發(fā)現了嘌呤代謝、咖啡因代謝、氨基酸代謝等通路的紊亂和其中的相互作用可能與痛風(fēng)的發(fā)作頻率相關(guān)。利用機器學(xué)習算法，研究人員在非靶向代謝組學(xué)數據中篩選出了25種預測能力強、可信度高、定量穩定性高的代謝物作為生物標志物，建立并優(yōu)化精確定量的靶向代謝組學(xué)方法。在獨立的驗證集隊列中納入97偶發(fā)和139例頻發(fā)痛風(fēng)患者。最終，基于靶向代謝組學(xué)數據中的六種代謝物作為生物標志物建立預測模型，該模型在發(fā)現集和驗證集中AUROC分別達到0.88和0.67。該研究為臨床上頻發(fā)與偶發(fā)痛風(fēng)患者的治療策略提供了理論基礎，也為痛風(fēng)頻繁發(fā)作提供了預測模型。
圖注： 利用代謝組學(xué)與機器學(xué)習研究頻發(fā)與偶發(fā)痛風(fēng)患者的血清代謝組差異并研發(fā)痛風(fēng)頻發(fā)風(fēng)險預測模型
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所尹慧勇研究員與青島大學(xué)附屬醫院李長(cháng)貴教授為該論文共同通訊作者，青島大學(xué)附屬醫院的博士研究生王明和上海科技大學(xué)與中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所聯(lián)合培養博士李銳為該論文共同第一作者。該研究得到科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金等的經(jīng)費支持，上海營(yíng)養與健康研究所公共技術(shù)平臺為研究工作提供了技術(shù)支撐，還得到了美國加州大學(xué)圣地亞哥分校Robert Terkeltaub教授（國際晶體性疾病研究聯(lián)盟主席）、新西蘭奧克蘭大學(xué)Nicola Dalbeth教授、美國阿拉巴大學(xué)伯明翰分校Tony Merriman教授的大力支持。相關(guān)研究工作也已經(jīng)申請中國和國際專(zhuān)利。
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