7月20日，國際學(xué)術(shù)期刊Aging Cell雜志在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所孫宇研究組題為“Rutin is a potent senomorphic agent to target senescent cells and can improve chemotherapeutic efficacy”的研究成果，揭示了植物化學(xué)小分子Rutin，通過(guò)作用于衰老相關(guān)分泌表型SASP發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的早期信號通路，特異性靶向干擾ATM與HIF1α、ATM與TRAF6之間的協(xié)同互作，從而使得衰老細胞失去SASP這一經(jīng)典特征。
在抗衰老領(lǐng)域，針對衰老細胞實(shí)施的特異性裂解是最先在臨床前試驗中彰顯出潛力的干預療法，可以有效激活衰老細胞的凋亡程序并導致這些細胞迅速死亡。例如，Navitoclax和ABT-737可靶向結合BCL-2、Bcl-xL以及BCL-w，促使衰老細胞啟動(dòng)凋亡機器。相比之下，在不根除衰老細胞的情況下抑制SASP表達，則是控制細胞衰老關(guān)鍵表型的另一途徑。經(jīng)典藥物雷帕霉素及其類(lèi)似物通過(guò)抑制mTOR而下調SASP表達，二甲雙胍亦可通過(guò)激活AMPK而阻斷SASP發(fā)展，有效延長(cháng)小鼠的健康期和最大壽命并緩解多種增齡相關(guān)疾病。然而，至今這類(lèi)藥物的品種依然稀少，滿(mǎn)足不了全球日益增長(cháng)的臨床和亞臨床群體的巨大需求。
通過(guò)對一天然藥庫的規模性篩選，研究人員發(fā)現個(gè)別藥物表現出senomorphics（特異性下調SASP一類(lèi)新型抗衰老藥物）特征。其中植物化學(xué)成分Rutin，在篩選過(guò)程中可以有效抑制SASP表達，卻不干擾細胞衰老的發(fā)生。體外數據表明Rutin可以顯著(zhù)抑制DDR反應，下調DNA損傷修復活性；大幅降低衰老細胞中ROS生成水平，即能控制隨細胞衰老而出現的氧化自由基等活性氧的生物合成。盡管從DDR抑制到ROS清除之間的信號級聯(lián)已經(jīng)清晰，但Rutin在DDR上游的準確靶點(diǎn)，依然有待準確解析。
在Rutin處理之后的衰老細胞，表達譜呈現明顯變化。GSEA分析結果表明，SASP標簽可被Rutin明顯抑制。GO分析結果顯示，分子功能中的細胞因子活性和基質(zhì)金屬蛋白酶活性均出現顯著(zhù)下調。在3733個(gè)基因上調和886個(gè)基因下調的同時(shí)，細胞組分和生物過(guò)程均出現大幅變化。通過(guò)IP和WB分析，研究人員發(fā)現Rutin能夠分別抑制ATM同TRAF6、ATM和HIF1α之間的相互作用，而前者ATM同TRAF6互作的減弱，也間接造成了TRAF6同TAK1之間的互作出現弱化。同增殖態(tài)細胞相比，衰老細胞呈現出明顯上調的ROS生成水平，但Rutin可以下調衰老細胞的這種ROS生成能力。
為了驗證體內干預潛力，研究人員使用基質(zhì)細胞與癌細胞通過(guò)組織重構形成移植瘤，并開(kāi)展8周療程的藥物干預。以米托蒽醌(MIT)為主的化療藥物可以造成免疫缺陷型荷瘤小鼠的腫瘤體積顯著(zhù)下降，而Rutin一旦同化療聯(lián)合使用則可進(jìn)一步降低腫瘤體積。一些SASP典型外泌因子如IL6/CXCL8/AREG/IL1α等均出現顯著(zhù)上調，但這一現象集中出現在基質(zhì)細胞，而非癌細胞中。為了確定Rutin提高化療藥物抗癌療效的機制，研究人員進(jìn)一步分析了DNA損傷和細胞凋亡情況。發(fā)現Rutin本身并不改變癌細胞的DNA損傷和細胞凋亡指數，但卻可以在MIT作用的基礎上進(jìn)一步促進(jìn)癌細胞這兩項指數的上升。隨后進(jìn)行的Rutin聯(lián)合化療干預腫瘤的過(guò)程中小鼠血清因子分析和用藥安全評估中，發(fā)現MIT治療造成典型的SASP因子如AREG和EREG在小鼠血清水平、蛋白水平顯著(zhù)上升，但卻可被Rutin大幅逆轉。一些肝腎毒理指標，肌酐、尿素、堿性磷酸酶和谷丙轉氨酶等均未發(fā)生明顯變化。這些數據表明，Rutin具有良好的用藥安全性，并沒(méi)有造成顯著(zhù)的系統毒性。
總體而言，這項研究準確發(fā)現Rutin通過(guò)干擾衰老細胞中ATM同TRAF6、ATM同HIF1α之間的互作而阻斷SASP的發(fā)生發(fā)展。這種基于植物化學(xué)小分子的干擾，使得TRAF6和HIF1α所分別介導的促炎性因子的表達受到顯著(zhù)抑制，即SASP促炎表型的廣譜下調。在高等生命的晚期階段，衰老細胞在組織器官中所起的作用多數是有害的，主要通過(guò)高度合成與釋放大量促炎性的SASP因子而產(chǎn)生一系列后果。如果從源頭切斷這種病理影響的來(lái)源，則能起到“高原截流”的效果，為將來(lái)臨床中延長(cháng)老年個(gè)體在晚期階段的健康壽命提供了一種全新的干預選項。
濱州醫學(xué)院研究生劉函昕、中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所博士后許奇霞為該論文的共同第一作者。中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所孫宇研究員、美國巴克衰老研究所Judith Campisi資深科學(xué)家和濱州醫學(xué)院付強教授為論文的共同通訊作者。該工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院戰略先導科技專(zhuān)項、上海市科委、中國博士后科學(xué)基金會(huì )和上海市超級博士后激勵計劃等資助，以及中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所公共技術(shù)平臺和動(dòng)物平臺的支持。
圖注： 植物化學(xué)小分子Rutin作為新型抗衰老藥物senomorphics的作用機制和抗衰原理
論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13921
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投稿人：孫宇
投稿部門(mén)：人類(lèi)衰老與主動(dòng)干預研究組
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