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　　8月10日，國際學(xué)術(shù)期刊Nature Metabolism雜志在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所王瑩研究組和時(shí)玉舫研究員題為“Glycolytic neutrophils accrued in the spleen compromise anti-tumour T cell immunity in breast cancer”的研究成果，揭示了乳腺癌進(jìn)展中脾臟嗜中性粒細胞競爭性消耗葡萄糖，借以PKM2影響STAT5磷酸化，從而抑制T細胞抗腫瘤免疫應答的新機制。

　　腫瘤免疫微環(huán)境特征與功能的解析，極大地豐富了人們對腫瘤發(fā)生與發(fā)展的理解，并開(kāi)啟了腫瘤免疫治療的新紀元。大量研究表明，腫瘤病灶中紊亂的代謝微環(huán)境，是干擾抗腫瘤免疫應答的巨大障礙。然而，抗腫瘤免疫應答的啟動(dòng)和維持受多重因素的影響，不僅涉及腫瘤病灶內腫瘤細胞與微環(huán)境，也與病灶外的免疫組織和器官的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。因此，腫瘤組織微環(huán)境中T細胞耗竭、反應性下降機制的理解是提升抗腫瘤免疫治療有效性的關(guān)鍵。

　　依靠正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）技術(shù)，研究人員發(fā)現浸潤性乳腺癌患者和乳腺癌小鼠的脾臟葡萄糖代謝與腫瘤負荷之間存在顯著(zhù)的正相關(guān)關(guān)系。利用乳腺癌小鼠模型，研究人員發(fā)現嗜中性粒細胞的顯著(zhù)聚集是引起脾臟代謝改變的主要細胞類(lèi)群。更重要的是，通常只有淋巴細胞駐留的脾臟白髓，也出現了大量的嗜中性粒細胞浸潤，以及廣泛的嗜中性粒細胞與淋巴細胞相互作用。結合代謝組學(xué)、免疫學(xué)研究等手段，研究人員發(fā)現白髓中的中性粒細胞通過(guò)與T細胞競爭葡萄糖，借以代謝途徑引起T細胞的無(wú)能狀態(tài)，限制其抗腫瘤能力。這一過(guò)程發(fā)生在T細胞到達腫瘤部位之前。脾臟嗜中性粒細胞對環(huán)境中葡萄糖的剝奪借以影響T細胞的丙酮酸激酶2（pyruvate kinase M2, PKM2），調控PKM2與STAT5的相互作用，顯著(zhù)抑制STAT5信號通路，而該信號通路對于T細胞增殖和功能分子的表達至關(guān)重要。同時(shí)，在不激活能量感受器AMPK的情況下，抑制PKM2即可降低STAT5的磷酸化水平。由此，研究人員提出嗜中性粒細胞以葡萄糖剝奪的方式，通過(guò)PKM2抑制STAT5信號通路從而干擾T細胞應答的分子機制。此外，利用核苷類(lèi)似物的示蹤實(shí)驗，研究人員證實(shí)脾臟嗜中性粒細胞的來(lái)源至少存在脾內造血和骨髓招募兩種途徑。其中，脾臟嗜中性粒細胞的駐留，受到腫瘤誘導趨化因子CCL9與嗜中性粒細胞表達的CCR1的調控。阻斷CCR1可以降低嗜中性粒細胞在脾臟的比例和數目，且抑制腫瘤的生長(cháng)。作為CCL9的主要來(lái)源，脾臟間充質(zhì)基質(zhì)細胞在招募和促進(jìn)脾內嗜中性粒細胞駐留中扮演重要角色。該研究揭示了嗜中性粒細胞調控脾臟代謝微環(huán)境，抑制T細胞抗腫瘤免疫應答的新機制，為理解嗜中性粒細胞與T細胞的相互作用遠程調控乳腺癌發(fā)生與發(fā)展提供了嶄新視角。

　　中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所博士王瑜、博士研究生徐慕晗為該論文的共同第一作者。中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所王瑩研究員、時(shí)玉舫研究員為論文的共同通訊作者。該工作得到了上海全景云醫學(xué)影像診斷中心石華錚教授，以及復旦大學(xué)紅房子醫院孫建教授的合作支持。該工作得到了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金委的資助，以及中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所所級公共技術(shù)平臺和動(dòng)物平臺的支持。