????北京時(shí)間2023年9月1日，國際學(xué)術(shù)期刊Science在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所李海鵬研究組與華東師范大學(xué)腦功能基因組學(xué)研究所潘逸萱研究組合作的題為“Genomic inference of a severe human bottleneck during the Early to Middle Pleistocene transition”的最新研究成果。該研究創(chuàng )建了快速極小時(shí)間溯祖（FitCoal）新理論，并發(fā)現人類(lèi)在早、中更新世過(guò)渡期由于氣候環(huán)境的急劇變化經(jīng)歷了嚴重的群體瓶頸，人類(lèi)祖先近乎滅絕。
史前人口數量的變化，綜合反映了該時(shí)期氣候環(huán)境的變遷，所以通過(guò)群體遺傳學(xué)的研究方法進(jìn)行回溯，可以更深入地了解現代人類(lèi)的形成。已有化石記錄表明，最近100萬(wàn)年是人類(lèi)進(jìn)化的關(guān)鍵時(shí)期，但人類(lèi)群體歷史的研究多局限于最近的30~10萬(wàn)年內。雖然近年來(lái)古DNA測序技術(shù)迅猛發(fā)展，但由于炎熱條件不利于DNA的保存，無(wú)法從30萬(wàn)年前非洲人類(lèi)祖先化石中提取古DNA。所以該研究通過(guò)群體遺傳學(xué)新理論分析現代人群基因組，研究百萬(wàn)年前的群體歷史。
史前雖然沒(méi)有文字記載群體數量，但有效群體大小會(huì )影響每個(gè)世代的溯祖率，也就是兩個(gè)譜系在上一世代來(lái)自同一祖先的概率。因此人類(lèi)祖先曾在群體基因組中留下印記，反映當時(shí)的群體大小。群體歷史越久遠，留存至今的印記信號越微弱。為準確解讀這些信號，進(jìn)而準確估算百萬(wàn)年前人類(lèi)群體歷史，研究人員創(chuàng )建了群體遺傳學(xué)和計算生物學(xué)新理論，快速極小時(shí)間溯祖FitCoal。遵循這一理論進(jìn)行數學(xué)推導，獲得在任意群體模型下各突變類(lèi)型（即突變頻譜）對應溯祖樹(shù)枝長(cháng)期望值的解析解，并獲得精確的似然值，即在群體歷史條件下觀(guān)察到樣本突變頻譜的概率。因此無(wú)需事先獲得群體歷史的先驗知識，FitCoal即可自動(dòng)快速搜尋出極大似然值，從而估算群體歷史，對古人類(lèi)群體進(jìn)行“人口普查”。
研究人員通過(guò)設定群體歷史模型（true model）并分析模擬產(chǎn)生的DNA多態(tài)數據，衡量估計群體歷史的無(wú)偏性和95%置信區間，即可評判一個(gè)分析方法的準確程度。圖1顯示了兩個(gè)群體歷史模型的分析結果，可以看出FitCoal估計的群體歷史不但是無(wú)偏的，而且其置信區間也小于目前領(lǐng)域內常用的PSMC，Stairway Plot和SMC++三種方法。研究人員進(jìn)一步通過(guò)大量的計算機模擬，分析不同條件下的群體歷史，包括群體交融和自然選擇，所有結果均表明FitCoal可以精準地估計百萬(wàn)年內的人類(lèi)群體歷史。
圖1、FitCoal, PSMC, Stairway Plot和SMC++估計的群體歷史
基于FitCoal，研究人員進(jìn)一步分析了來(lái)自千人基因組計劃和HGDP-CEPH基因組計劃產(chǎn)生的、共50個(gè)現代人類(lèi)群體的基因組數據，首次發(fā)現在距今93.0萬(wàn)年前，人類(lèi)祖先由于早、中更新世過(guò)渡期的氣候劇烈變化，在短期內喪失了約98.7%的成員個(gè)體，幾乎滅絕。在長(cháng)達11.7萬(wàn)年的時(shí)間里平均成年個(gè)體數僅為1,280，并且從千人基因組和HGDP-CEPH兩組獨立數據獲得這一群體大小的估值幾乎完全一致，分別為1,270和1,300。考慮到群體數量的自然波動(dòng)，這一平均估值代表了遠古群體瓶頸期間最小群體數量的上限。研究人員采用HGDP-CEPH數據集的兩個(gè)南部非洲群體作了進(jìn)一步驗證，雖然樣本量?jì)H為6個(gè)和8個(gè)個(gè)體，但FitCoal依然檢測到了遠古群體瓶頸。對非洲群體樣本重抽樣的研究結果表明，僅需3個(gè)非洲個(gè)體的基因組，FitCoal即可檢測到這一遠古群體瓶頸，進(jìn)一步表明計算生物學(xué)創(chuàng )新成就了這一發(fā)現。
這一嚴重的遠古群體瓶頸，恰好與非洲人類(lèi)祖先化石的缺失環(huán)節、非洲直立人（Homo erectus）化石的消失、新的古人類(lèi)物種（LCA）的形成、兩條古人類(lèi)2號染色體的融合階段相對應（圖2）。進(jìn)一步說(shuō)明早、中更新世過(guò)渡期嚴重的群體瓶頸對人類(lèi)進(jìn)化具有關(guān)鍵影響，可能決定了現代人類(lèi)許多關(guān)鍵表型的形成。并且這一遠古時(shí)期群體數量的衰減，降低了65.85%現代人群的遺傳多樣性，對人類(lèi)生命和健康產(chǎn)生了深遠的影響。
圖2、人類(lèi)祖先在早、中更新世過(guò)渡期經(jīng)歷的嚴重群體瓶頸（圖片右側對應非洲古人類(lèi)化石缺失環(huán)節和不同的化石分類(lèi)、2號染色體的融合時(shí)間，其中LCA指現代人類(lèi)、尼安德特人和丹尼索瓦人的共同祖先）
這一人類(lèi)進(jìn)化史上的重大發(fā)現，是國際合作研究成果，由中國科學(xué)家主導，聯(lián)合了意大利羅馬大學(xué)（Giorgio Manzi博士）、佛羅倫薩大學(xué)（Fabio Di Vincenzo博士）和美國德克薩斯大學(xué)（Yun-Xin Fu博士）共同完成。中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所博士畢業(yè)生、華東師范大學(xué)原實(shí)習生胡王杰博士和中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所博士畢業(yè)生、山東第一醫科大學(xué)助理研究員郝子謙博士為該發(fā)現的共同第一作者，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所李海鵬博士和華東師范大學(xué)腦功能基因組學(xué)研究所潘逸萱博士為該發(fā)現的共同通訊作者。該項工作得到了國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院先導專(zhuān)項、科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、美國國立衛生研究院、山東省自然科學(xué)基金、中國博士后科學(xué)基金、中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所和華東師范大學(xué)、以及濟南市市校融合發(fā)展戰略工程項目經(jīng)費的資助。
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