2023年10月12日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Death & Disease在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所詹麗杏研究組題為“Polarity Protein AF6 functions as a modulator of necroptosis by regulating ubiquitination of RIPK1 in liver diseases”的最新研究成果。研究闡釋了細胞極性蛋白AF6在肝臟疾病中對壞死性凋亡調控的重要作用；AF6通過(guò)調控RIPK1 K376位點(diǎn)的泛素化水平，從而在多種肝臟疾病中促進(jìn)壞死性凋亡通路的激活，并加重肝臟細胞的死亡與炎癥。該研究為細胞極性因子參與調控細胞死亡及炎癥提供了新的證據，并為臨床監測與治療提供了新的分子靶標。
在實(shí)驗室前期的一系列研究中，研究人員發(fā)現了細胞極性因子AF6與糖代謝穩態(tài)之間的關(guān)系，發(fā)現肝臟原代細胞在棕櫚酸和油酸等脂質(zhì)過(guò)載情況下，肝臟中AF6蛋白發(fā)生異常高表達。研究人員構建了與代謝紊亂、脂質(zhì)堆積和炎癥密切相關(guān)的非酒精性脂肪肝炎（NASH）模型，發(fā)現在NASH臨床病人與模型小鼠中AF6的表達顯著(zhù)增加。測序基因富集結果顯示壞死性凋亡是其主要的細胞死亡形式。通過(guò)RNA-seq技術(shù)以及細胞和動(dòng)物水平的篩選，研究人員發(fā)現不僅在非酒精性脂肪肝炎中，在急性肝損傷、肝臟纖維化、糖尿病以及肝細胞癌等肝臟疾病中，均存在A(yíng)F6的表達顯著(zhù)增強與壞死性凋亡的執行者p-MLKL的激活，并且兩者具有顯著(zhù)的相關(guān)性。機制研究發(fā)現，AF6可以與決定細胞存活的關(guān)鍵因子RIPK1相互作用，進(jìn)一步通過(guò)去泛素化酶USP21調控RIPK1 K376位點(diǎn)的泛素化水平，從而改變細胞命運促進(jìn)壞死性凋亡的發(fā)生。此外，研究人員在小鼠體內通過(guò)構建不同的肝臟疾病模型，結果顯示肝臟特異性敲除AF6顯著(zhù)減弱MLKL的磷酸化水平，同時(shí)肝臟損傷程度和炎癥水平也顯著(zhù)減緩。最后，在另一種TNF 誘導的系統性炎癥反應綜合癥中，確認AF6的高表達顯著(zhù)降低小鼠的核心溫度，促進(jìn)TNF 刺激的壞死性凋亡以及全身炎癥反應相關(guān)的機體致死性。
本研究不僅首次驗證了多種肝臟高脂性疾病中，細胞極性因子AF6高表達與TNF 誘導調控壞死性凋亡的發(fā)生有關(guān)，也解釋了NASH等高脂相關(guān)的肝臟慢性疾病中，肝臟上皮細胞暴露于炎癥信號中更具有“脆弱性”的機制，提示應對高脂環(huán)境肝臟極性信號的獨特機制，也為肝臟慢性代謝性疾病如NASH等改善肝臟上皮穩態(tài)提供了治療靶標。
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所詹麗杏研究員、章海兵研究員以及浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬杭州市第一人民醫院徐驍教授、汪愷醫師為該論文的共同通訊作者，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所博士生王心宇為第一作者。該研究獲得了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金委項目等項目的資助。
圖注：在肝臟慢性代謝性疾病如NASH中，AF6蛋白可以與壞死性凋亡關(guān)鍵信號RIPK1相互作用，進(jìn)一步通過(guò)去泛素化酶USP21調控RIPK1 K376位點(diǎn)的泛素化水平，從而改變細胞命運促進(jìn)壞死性凋亡的發(fā)生。
文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41419-023-06170-8
8月25日，詹麗杏研究組發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis的題為“Scribble promotes fibrosis-dependent mechanisms of hepatocarcinogenesis by p53/PUMA-mediated glycolysis”的另一項研究成果，Scribble最早被認為是一個(gè)抗癌基因，其基因突變、表達缺失能夠促進(jìn)肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多種腫瘤的發(fā)展。研究人員發(fā)現Scribble在肝癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，在肝上皮腫瘤細胞中異常積累。研究人員采用DEN聯(lián)合CCl4誘導的肝癌動(dòng)物模型，證明Scribble在腫瘤中異常上調伴隨著(zhù)p53和PUMA的表達增加，進(jìn)一步在細胞水平證明Scribble蛋白異常核定位，可能通過(guò)p53/PUMA介導的線(xiàn)粒體丙酮酸攝入減少，從而促進(jìn)肝癌細胞的Warburg Effect（瓦博格效應），從而促進(jìn)肝癌的進(jìn)展。Kaplan-Meier分析也證明肝癌中高表達的Scribble與病人總生存期和無(wú)復發(fā)生存期縮短顯著(zhù)相關(guān)。
該項研究提供了在肝纖維化相關(guān)的肝癌發(fā)生中，Scribble作為一種可能的腫瘤驅動(dòng)因子的可能機制，闡釋其與肝癌的階段性異質(zhì)性以及與P53功能調控的潛在相關(guān)性。中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所詹麗杏研究員與浙江大學(xué)附屬杭州第一人民醫院徐驍教授為文章的共同通訊作者，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所吳燕君博士為第一作者。該研究獲得了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金委面上項目等項目的資助。
圖注：在肝纖維化向肝癌的疾病進(jìn)展中Scribble表達持續增加，Scribble異常核定位通過(guò)與p53的相互作用穩定并促進(jìn)下游PUMA轉錄，驅動(dòng)PUMA介導的線(xiàn)粒體丙酮酸攝入障礙，從而產(chǎn)生Warburg Effect，促進(jìn)肝癌進(jìn)展。
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