中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所、西南醫科大學(xué)首次解析調控巨噬細胞激活與2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的新機制，揭示了CREB/ATF堿性亮氨酸拉鏈轉錄因子CREBZF在調控慢性炎癥及胰島素抵抗中的作用機理，為探索“巨噬細胞-脂肪細胞”對話(huà)機制及臨床2型糖尿病的診治提供了新思路與潛在策略。該研究成果于2024年1月29日在國際學(xué)術(shù)期刊Advanced Science在線(xiàn)發(fā)表。
2型糖尿病在世界范圍內廣泛流行，且患病率仍在持續升高。伴隨巨噬細胞積聚和活化的慢性脂肪組織炎癥與人類(lèi)胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)病密切相關(guān)，但是，其中的具體發(fā)病機制尚不明確。近年來(lái)，李于研究組發(fā)現CREBZF在脂質(zhì)合成代謝、脂肪肝、肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎，以及肝損傷或肝切除誘導的肝臟組織再生方面發(fā)揮重要作用（Hepatology?2018/2020/2023, Diabetes?2021）。作為新型營(yíng)養感應因子，CREBZF在免疫細胞與慢性炎癥中的作用尚未可知。
為進(jìn)一步探究CREBZF在免疫細胞中的潛在作用，研究人員利用CREBZF巨噬細胞特異性敲除小鼠，發(fā)現CREBZF巨噬細胞特異性敲除可顯著(zhù)緩解脂肪組織慢性炎癥反應與胰島素抵抗，從而證實(shí)CREBZF在調控2型糖尿病發(fā)病過(guò)程中起重要作用。研究人員進(jìn)一步通過(guò)ChIP-seq、RNA-seq等多組學(xué)聯(lián)合分析，發(fā)現CREBZF通過(guò)與IκBα競爭性結合p65來(lái)促進(jìn)NF-κB信號通路過(guò)度激活，從而加劇炎癥發(fā)生。聯(lián)合細胞共培養實(shí)驗中，研究人員發(fā)現CREBZF通過(guò)促進(jìn)巨噬細胞向經(jīng)典激活M1表型極化，以阻礙脂肪細胞響應胰島素信號。此外，研究人員通過(guò)高通量的藥物篩選平臺，發(fā)現溴隱亭能夠抑制巨噬細胞中CREBZF活性，并顯著(zhù)抑制高熱量飲食誘導的促炎表型并改善機體代謝功能紊亂。在臨床脂肪組織樣本中也發(fā)現CREBZF高表達，且與促炎相關(guān)基因表達和胰島素抵抗呈正相關(guān)。
該研究揭示轉錄因子CREBZF通過(guò)調控NF-κB信號通路，進(jìn)而加重慢性炎癥和胰島素抵抗的分子機制。提示CREBZF可能是介導肥胖相關(guān)慢性炎癥、系統性胰島素抵抗和2型糖尿病的關(guān)鍵因子。同時(shí)，該研究為通過(guò)靶向抑制巨噬細胞CREBZF防治2型糖尿病提供新思路與潛在策略。
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所李于研究員、崔奧媛副研究員，西南醫科大學(xué)張春祥教授為本論文通訊作者。中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所博士研究生劉雨笑、蘇維彤和劉正帥為本論文共同第一作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金委、國家科技部重點(diǎn)研發(fā)計劃、上海市市級重大專(zhuān)項、代謝性血管疾病四川省重點(diǎn)實(shí)驗室開(kāi)放課題的資助，同時(shí)得到中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所所級公共技術(shù)中心的支持。
研究論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202306685
巨噬細胞CREBZF調控脂肪組織慢性炎癥與2型糖尿病的模式圖
（在肥胖發(fā)生發(fā)展中，巨噬細胞CREBZF的過(guò)度激活通過(guò)與IκBα競爭性結合p65來(lái)增加NF-κB信號通路活性，從而加速脂肪組織慢性炎癥反應與胰島素抵抗。藥理學(xué)抑制巨噬細胞CREBZF活性可能是治療2型糖尿病的潛在策略）
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