中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所、西南醫科大學(xué)附屬醫院研究人員首次闡明葡萄糖作為信號分子對脂肪細胞能量代謝的轉錄調控機制，揭示了CREB/ATF堿性亮氨酸拉鏈轉錄因子（CREBZF）是脂肪細胞感知葡萄糖信號通路中的關(guān)鍵因子。該研究成果于2024年4月8日在《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）在線(xiàn)發(fā)表。
脂肪組織在機體維持物質(zhì)及能量代謝穩態(tài)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。白色脂肪細胞可將過(guò)剩能量進(jìn)行儲存，棕色及米色脂肪細胞則可通過(guò)產(chǎn)熱作用幫助機體維持體溫。脂肪產(chǎn)熱過(guò)程可消耗大量能量，因此激活脂肪細胞的產(chǎn)熱能力可能是解決能量過(guò)剩造成肥胖及相關(guān)代謝問(wèn)題的重要途徑。葡萄糖是脂肪細胞產(chǎn)熱過(guò)程中的重要供能物質(zhì)，然而葡萄糖在被細胞攝入后是否能作為信號分子參與調控產(chǎn)熱過(guò)程并不清楚。
為了探究葡萄糖在脂肪組織產(chǎn)熱過(guò)程中的調控作用，研究人員將處于饑餓狀態(tài)的小鼠置于4℃低溫環(huán)境誘導脂肪組織產(chǎn)熱程序，發(fā)現葡萄糖注射顯著(zhù)增強小鼠體溫維持能力，并且特異性促進(jìn)皮下米色脂肪細胞產(chǎn)熱相關(guān)基因的表達。此外，發(fā)現體外葡萄糖處理顯著(zhù)增強小鼠原代脂肪細胞及細胞系中產(chǎn)熱基因的表達，表明葡萄糖作為信號分子參與產(chǎn)熱基因的轉錄調控，并且CREBZF的蛋白水平同樣受葡萄糖信號誘導增加。
研究人員進(jìn)一步發(fā)現葡萄糖信號通過(guò)乙酰基轉移酶CBP/p300對CREBZF蛋白賴(lài)氨酸208位點(diǎn)進(jìn)行乙酰化修飾，增強CREBZF的蛋白穩定性；相反，去乙酰化酶HDAC3則可去除該位點(diǎn)的乙酰基團，進(jìn)而降低細胞內CREBZF的蛋白含量。此外，葡萄糖激活的CREBZF與下游產(chǎn)熱調控關(guān)鍵因子PGC-1α結合，抑制其轉錄活性，從而發(fā)揮對脂肪細胞產(chǎn)熱能力的抑制作用。
在低溫條件對CREBZF脂肪特異性敲除小鼠給予葡萄糖后，敲除小鼠的產(chǎn)熱能力及體溫進(jìn)一步增加，表明CREBZF受葡萄糖信號激活后，可能幫助脂肪組織的能量代謝狀態(tài)穩定在較高水平，同時(shí)避免過(guò)度能量消耗造成組織損傷。生理條件下，葡萄糖誘導的CREBZF可能防止米色脂肪細胞過(guò)度激活與不必要的能量消耗；而病理條件下，葡萄糖誘導的脂肪細胞CREBZF激活可能是造成高血糖與肥胖條件下機體產(chǎn)熱能力受損的重要原因。
總之，該研究揭示葡萄糖作為信號分子參與脂肪細胞產(chǎn)熱的作用機制。脂肪細胞CREBZF能夠介導葡萄糖信號，進(jìn)而調節能量代謝信號通路，在葡萄糖感應過(guò)程中發(fā)揮重要作用；CREBZF對葡萄糖感應的失調在能量過(guò)剩造成的肥胖及相關(guān)代謝疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所李于研究員，西南醫科大學(xué)附屬醫院徐勇教授為本論文通訊作者，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所副研究員崔奧媛、博士研究生蘇維彤與薛雅倩為本論文共同第一作者。該研究得到國家科技部重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委、上海市市級重大專(zhuān)項、代謝性血管疾病四川省重點(diǎn)實(shí)驗室開(kāi)放課題的資助，同時(shí)得到中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所所級公共技術(shù)中心的支持。
研究論文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2318935121
脂肪細胞CREBZF介導葡萄糖信號調節產(chǎn)熱過(guò)程的模式圖
(在低溫及環(huán)境信號刺激時(shí)，脂肪細胞將大量攝取葡萄糖，一方面可作為供能物質(zhì)直接為脂肪細胞提供能量，另一方面，葡萄糖信號通過(guò)CBP/p300增加CREBZF乙酰化修飾及蛋白穩定性，CREBZF將與PGC-1α結合抑制產(chǎn)熱相關(guān)基因表達，限制脂肪細胞對能量過(guò)度消耗。本研究表明CREBZF是感知葡萄糖信號通路中的關(guān)鍵因子，CREBZF對葡萄糖感應的失調，在能量過(guò)剩造成的肥胖及相關(guān)代謝疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用)
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