11月2日，國際期刊Cell?Reports在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所錢(qián)友存研究組題為“Triggering endogenous Z-RNA sensing for anti-tumor therapy through ZBP1-dependent necroptosis”的最新研究成果。研究發(fā)現在氧化應激的條件下內源Z-RNA可以被誘導產(chǎn)生，并聚集于應激顆粒（stress?granule）中，進(jìn)而被Z型核酸結合蛋白ZBP1（Z-DNA binding protein 1）所識別，從而激活程序性細胞壞死（necroptosis）。此外，在腫瘤化療治療中，氧化應激誘導的Z-RNA激活ZBP1依賴(lài)的necroptosis也能明顯促進(jìn)腫瘤化療的療效。
具有左手雙螺旋結構的核酸也被稱(chēng)為Z-型核酸，包括Z-DNA和Z-RNA，分別于1970和1984年被發(fā)現，然而關(guān)于Z-型核酸，尤其是Z-RNA在生理或病理中的功能和作用并不清楚。直到近幾年，才有報道發(fā)現宿主細胞的ZBP1受體蛋白可以識別病毒來(lái)源的Z-RNA并誘導細胞程序性壞死來(lái)抑制病毒感染。此外，也有報道指出ZBP1可以識別宿主細胞潛在的Z-RNA來(lái)調節小鼠的器官發(fā)育和組織炎癥。然而，宿主來(lái)源的Z-RNA是如何形成的，以及這些內源性Z-RNA是如何被ZBP1感知的，目前尚不清楚。由于Z-RNA是一種不穩定的RNA結構，細胞在一般的生理情況下不易產(chǎn)生，因此研究人員假設在特定的應激條件下，細胞中可能會(huì )產(chǎn)生并積累一定的Z-RNA。為了驗證這個(gè)推測，研究人員通過(guò)利用識別Z-RNA的抗體進(jìn)行斑點(diǎn)雜交實(shí)驗來(lái)觀(guān)察Z-RNA在不同應激條件下形成的情況，最后發(fā)現氧化應激如雙氧水（H2O2）、亞砷酸鹽（Arsenite）和順鉑（Cisplatin）能相對顯著(zhù)增加胞內的Z-RNA水平。進(jìn)一步的研究發(fā)現Z-RNA的形成需要依賴(lài)氧化應激所產(chǎn)生的活性氧ROS。隨后，借助Z-RNA抗體和重組的ZBP1 Z富集氧化應激之后生成的Z-RNA，通過(guò)轉染方式發(fā)現這些Z-RNA能激活ZBP1-RIPK3-MLKL信號通路來(lái)激活程序性細胞壞死。
深入研究發(fā)現氧化應激誘導的Z-RNA主要分布在胞質(zhì)中的應激顆粒中。同時(shí)發(fā)現應激顆粒作為氧化應激壓力時(shí)形成的分子凝聚物，在控制Z-RNA激活ZBP1信號方面也發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。那這些內源的Z-RNA又是來(lái)自哪些RNA元件呢？為了回答這個(gè)問(wèn)題，研究人員通過(guò)Z-RNA抗體和重組的ZBP1 Z進(jìn)行了RIP-seq分析，發(fā)現氧化應激誘導的Z-RNA主要是來(lái)自?xún)仍茨孓D錄原件。隨后，研究人員通過(guò)皮下荷瘤模型實(shí)驗進(jìn)一步驗證了氧化應激誘導的Z-RNA通過(guò)激活ZBP1依賴(lài)的程序性壞死增強了化療藥物對腫瘤生長(cháng)的抑制效果。同時(shí)發(fā)現在人的多種腫瘤細胞中ZBP1的表達受到嚴重的抑制，在人類(lèi)結腸癌細胞系HT-29中恢復ZBP1的表達能促進(jìn)化療對腫瘤生長(cháng)的抑制作用。因而，研究人員推測在腫瘤細胞中誘導提高內源的ZBP1或外源性表達ZBP1可能會(huì )促進(jìn)氧化應激類(lèi)藥物的臨床治療效果。
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所博士后楊濤和博士生王國東為該論文的共同第一作者，錢(qián)友存研究員為該論文的通訊作者。該工作得到了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金委的資助，以及中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所所級公共技術(shù)中心分析測試技術(shù)平臺、實(shí)驗動(dòng)物技術(shù)平臺的支持。
文章鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01389-X
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圖注：氧化應激誘導的Z-RNA通過(guò)激活ZBP1依賴(lài)的程序性壞死增強腫瘤對化療藥物的敏感性
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