11月16日，國際期刊EMBO Reports在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所章海兵課題組題為“Excessive apoptosis of Rip1-deficient T cells leads to premature aging”的最新合作研究成果。研究發(fā)現在小鼠T細胞中特異性敲除Rip1基因(Rip1tKO)會(huì )導致T細胞過(guò)度死亡，并呈現出早期胸腺萎縮，外周初始T細胞減少，記憶T細胞比例增加等類(lèi)似衰老小鼠的T細胞表型，并在6個(gè)月齡左右發(fā)生全身系統性早衰，通過(guò)進(jìn)一步構建Fadd基因敲除阻斷Rip1缺失誘導的T細胞凋亡的雙基因敲除小鼠，能夠逆轉Rip1tKO小鼠的T細胞異常以及小鼠全身系統性的早衰，為調控T細胞穩態(tài)延緩衰老或衰老相關(guān)疾病提供了理論基礎。
Receptor-Interacting Protein Kinase 1(RIP1/RIPK1)是決定細胞死亡與存活的關(guān)鍵調控蛋白，研究人員通過(guò)構建T細胞特異性敲除RIP1基因的小鼠（Rip1tKO），發(fā)現Rip1tKO小鼠相對于同齡的野生型小鼠，呈現出系統性的早衰特征，包括過(guò)度的炎癥，弓背，毛發(fā)稀疏，身體機能下降，骨質(zhì)疏松、肌少癥等多種與年齡相關(guān)的表型，同時(shí)行為及認知能力出現顯著(zhù)下降，壽命也較野生型小鼠顯著(zhù)縮短。機制研究發(fā)現RIP1的缺失導致T細胞的凋亡增加，并促進(jìn)T細胞向TH1和TH17亞型分化，誘導組織器官炎癥水平增高，進(jìn)一步促進(jìn)組織器官衰老標志物表達升高。通過(guò)在Rip1tKO小鼠的基礎上進(jìn)一步構建Fadd基因敲除的小鼠阻斷T細胞的凋亡，發(fā)現FaddtKORip1tKO雙基因敲除小鼠能夠恢復外周原始T細胞以及記憶T細胞穩態(tài)平衡，并能逆轉Rip1tKo小鼠的胸腺萎縮以及全身系統性的早衰表型，同時(shí)延長(cháng)Rip1tKo小鼠的壽命至野生型小鼠水平，而阻斷T細胞的程序性壞死小鼠（Rip1tKoRip3-/-和Rip1tKoMlkl-/-）卻仍表現出與Rip1tKo小鼠相似的系統性衰老表型,提示Rip1tKO小鼠是T細胞過(guò)度凋亡導致外周原始T細胞的減少以及記憶T細胞的比例增加，促進(jìn)了組織的炎癥水平升高及組織細胞衰老，最終導致個(gè)體全身系統性的早衰發(fā)生。
綜上所述，T細胞穩態(tài)是機體抵抗衰老維持健康的關(guān)鍵，Rip1tKo小鼠的系統性早衰不僅為進(jìn)一步研究T細胞免疫穩態(tài)調控衰老以及衰老相關(guān)疾病的機制提供了新的動(dòng)物模型，而且由于正常衰老小鼠的T細胞也呈現凋亡的增加，因此，也為進(jìn)一步研究補充原始T細胞或抑制原始T細胞的凋亡來(lái)延緩衰老及治療衰老相關(guān)疾病的潛在應用提供了基礎。
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所博士生王玲霞為該論文的第一作者，章海兵研究員和周犇研究員，以及上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院麻醉科羅艷教授和上海市第六人民醫院神經(jīng)內科王修哲博士為該論文的共同通訊作者。該工作得到了上海市第六人民醫院趙玉武教授，中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所王海坤研究員，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所丁秋蓉研究員等的大力支持。該工作得到了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金委等的資助，以及中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所所級公共技術(shù)中心分析測試技術(shù)平臺、實(shí)驗動(dòng)物技術(shù)平臺的支持。
原文鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embr.202357925
T細胞穩態(tài)失衡與個(gè)體衰老的關(guān)系?
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