11月27日，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所章海兵研究組合作在國際學(xué)術(shù)期刊Advanced Science在線(xiàn)發(fā)表了題為“ABIN1 (Q478) is required to prevent hematopoietic deficiencies through regulating type I IFNs expression”的研究論文。該研究發(fā)現，泛素結合蛋白ABIN1通過(guò)泛素結合功能域調控I-型干擾素的產(chǎn)生，在類(lèi)骨髓增生異常綜合癥（MDS-liked diseases）的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，為骨髓增生異常綜合癥（MDSs）的治療提供新的思路和策略。
ABIN1 (A20-binding inhibitor of NF- B activation) 是一個(gè)泛素結合蛋白，可以通過(guò)識別多聚泛素鏈將泛素調節蛋白招募至目的蛋白，對細胞死亡和天然免疫調控至關(guān)重要。TNIP1基因編碼ABIN1蛋白，位于人類(lèi)第五條染色體的長(cháng)臂端，而這一區域是5q缺失類(lèi)型骨髓增生異常綜合癥病人中高頻率發(fā)生缺失的染色體區域。此外，在小鼠模型研究中發(fā)現TNIP1基因的缺失對小鼠造血系統發(fā)育至關(guān)重要，而ABIN1蛋白是否參與骨髓造血異常增生綜合癥（MDS）發(fā)生發(fā)展并不清楚。
在該研究中，研究人員構建了ABIN1泛素結合功能域關(guān)鍵位點(diǎn)失活突變小鼠（Abin1Q478H/Q478H），通過(guò)對該小鼠造血系統的分析，發(fā)現Abin1Q478H/Q478H小鼠外周血中紅細胞和血小板數量減少，骨髓中出現異常小巨核細胞，以及髓外代償性造血的發(fā)生，上述現象表明Abin1Q478H/Q478H小鼠患有類(lèi)骨髓增生異常綜合癥的疾病 (MDS-liked diseases)，并呈現年齡相關(guān)性進(jìn)展。研究人員基于前期研究發(fā)現，ABIN1參與細胞死亡的調控作用，并通過(guò)遺傳學(xué)的方式，將細胞程序性壞死關(guān)鍵基因突變或者缺失小鼠（Ripk1K45A/K45A、Ripk3-/-、Mlkl-/-）與Abin1Q478H/Q478H小鼠進(jìn)行雜交并得到純合小鼠。研究結果顯示僅敲除Ripk3可以緩解Abin1Q478H/Q478H小鼠的貧血和髓外代償性造血現象，但是Ripk1K45A/K45A點(diǎn)突變和Mlkl基因敲除沒(méi)有類(lèi)似于Ripk3敲除小鼠的明顯緩解效果，表明Abin1Q478H/Q478H小鼠的類(lèi)骨髓增生異常綜合癥的發(fā)生依賴(lài)于RIPK3的非細胞程序性壞死功能。
進(jìn)一步的機制研究表明，I-型干擾素及ISGs基因的mRNA水平在小鼠的骨髓來(lái)源的巨噬細胞和骨髓干祖細胞中的表達顯著(zhù)上升，這提示I-型干擾素的過(guò)度產(chǎn)生可能是Abin1Q478H/Q478H小鼠類(lèi)骨髓增生異常綜合癥的形成原因。研究還發(fā)現ABIN1（Q478H）突變蛋白導致了TRAF3的泛素化增加，進(jìn)而影響下游I-型干擾素的產(chǎn)生。研究人員進(jìn)一步構建了Abin1Q478H/Q478H?Ifnar1-/-小鼠，通過(guò)對該小鼠的系統分析，發(fā)現缺失I-型干擾素受體（Ifnar1）后，Abin1Q478H/Q478H小鼠的外周血中紅細胞和血小板的數量顯著(zhù)增加，血紅蛋白濃度也顯著(zhù)提高，血小板平均體積大小顯著(zhù)降低，以及髓外代償造血和骨髓衰竭程度均有顯著(zhù)恢復，以上結果表明Abin1Q478H/Q478H小鼠的造血缺陷依賴(lài)于IFNAR1受體介導的I-型干擾素信號通路。該研究揭示了泛素結合蛋白ABIN1影響I-型干擾素表達，進(jìn)而調控骨髓增生異常綜合癥的新機制，為治療骨髓增生異常綜合癥提供了新的靶點(diǎn)和思路。
中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所吳玄慧博士為該論文第一作者，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所章海兵研究員、李明副研究員和上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬第九人民醫院王智超博士為該論文共同通訊作者。該工作得到了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所王蘭研究組的大力支持。該工作得到了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金委、上海市科委創(chuàng )新行動(dòng)計劃等項目的資助，以及中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所所級公共技術(shù)中心分析測試技術(shù)平臺、實(shí)驗動(dòng)物技術(shù)平臺等的支持。
文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303555
圖注：ABIN1泛素結合功能介導I-型干擾素表達控骨髓增生異常綜合癥
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